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Excipientes solubilizantes en formulaciones orales e inyectables.
Excipientes con propiedades como:
-Modificador de pH -Soluble en agua y/o disolventes orgánicos -tensioactivos -triglicéridos -ciclodextrinas -fosfolípidos
Solubilidad:
Física:
Creación de sólido amorfo, polimorfos o reducción del tamaño de partícula. Solo se consigue si sigue con el mismo sólido inicial.
Química:
Disminuir el potencial químico de la molécula en solución con excipientes solubilizantes
Molécula ionizada por pH: -
Ácidos débiles
se solubilizan a pH superiores a pKa ácidos.
-Bases débiles
a pH debajo de pKa básico.
Disolventes orgánicos en formulaciones orales
Algunas moléculas son poco solubles en agua, son suficientemente solubilizado en soluciones compuestas de un cosolvente
Las moléculas poco solubles en agua se solubilizan solo en soluciones que son orgánicas y compuestas por un disolvente o una mezcla de disolventes/tensoactivos
Los disolventes orgánicos solubles en agua en formulaciones orales
etanol, propilenglicol y glicerina
Contienen tanto una porción hidrófoba como hidrófila y pueden solubilizar muchos fármacos poco solubles
Formulaciones orales:
Sólidas o Líquidas
(Aumenta la biodisponibilidad o facilidad de administración a paciente.
Formulaciones orales de microemulsión
Son dispersiones trasparentes isotrópicamente estables termodinámicamente compuestas por un disolvente polar, un aceite, un tensoactivo y un contensoactivo
Complejamiento con ciclodextrina en formulaciones orales
Son olisacáridos con enlaces cíclicos, que contiene una cavidad central relativamente hidrófoba y una superficie exterior hidrófila
Formulaciones inyectables:
Ajuste del pH, mezcla de cosolventes acuosos/orgánicos, la complejación de ciclodextrinas, la emulsión, liposomas, geles poliméricos
Tapón, ajuste de pH
pH aceptable para la administración intravenosa e intramuscular es de 2-12,pero el rango de pH para la vía subcutánea es de 2.9-9
El pH se controla mediante la forma salina del fármaco, ácido/bases fuertes.
Mixtas orgánicas/acuosas
Algunos solventes orgánicos y surfactantes mas utilizados son:
propilenglicol, etanol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, glicerina, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP; Pharmasolve), dimetilsulfóxido (DMSO), Solutol HS 15, Cremophor EL, Cremophor RH 60 y polisorbato 80
El propilenglicol produce respuesta hemolítica tanto en vivo como in vitro pero pudo ser reducida mediante el uso de un agente tonificante.
De pendiendo de las limitaciones de cada vía de administración es la cantidad de solvente orgánico es la que se agrega, por ejemplo la vía intravenosa solo se agrega el 68% de propilenglicol, por la vía intramuscular puede ser hasta un 100%, la vía subcutánea solo un 6%
El polietilenglicol 300 (PEG 300) y el polietilenglicol 400 (PEG 400) son considerados los cosolventes orgánicos más seguros
El etanol es un excipiente solubilizante y estabilidad en las formulaciones, este es muy utilizado con junto al propilenglicol
El uso de disolventes orgánicos en productos inyectables pueden producir precipitación, dolor, inflamación y hemólisis.
Inyectables orgánicos
Formulaciones inyectables orgánicas
miscibles en aguaPropilenglicol, PEG 300, etanol, Cremophor EL,
Cremophor RH 60 y polisorbato 80 son miscibles en agua
disolventes y tensioactivos en formulaciones inyectables disponibles comercialmente que son completamente orgánicos.
Formulaciones inyectables de liposomas
:Actualmente hay al menos cuatro disponibles comercialmente
productos liposomales para inyección: anfotericina B,
citarabina, daunorrubicina y doxorrubicina.
Formulaciones oleosas inyectables
: Aceite de ricino, aceite de algodón, aceite de soya, aceite de sésamo, entre otros.
**Formulaciones inyectables en emulsión
:**Las moléculas solubles en aceite son generalmente neutras, sin carga,
y no polar, pero puede formularse para administración intravenosa
istración en una emulsión de aceite en agua porque el fármaco participa
ciones en la fase oleosa. Una emulsión típica se compone de
agua con 10-20% de aceite de soja y / o cártamo, 2% de glicerol,
Lecitina de huevo al 1%, y a pH 7-8 y se inyecta por vía intravenosa
bolo o infusión intravenosa.
Formulaciones inyectables que contienen ciclodextrina
:sulfobutiléter - ciclodextrina,Captisol es muy seguro, químicamente estable, soluble en agua y es un excelente
tecnología de liberación de fármacos solubilizantes para moléculas en las que
forma un complejo de inclusión.
Formulación inyectable de dispersión acuosa:La fitonadiona (vitamina K1) es un agua no ionizable.
líquido viscoso insoluble utilizado en la deficiencia de vitamina K.
Disolventes orgánicos en liberación controlada y
Otras aplicaciones
Dimetilsulfóxido en un implante subcutáneo:El dimetilsulfóxido se agregó recientemente a la monografía de excipientes farmacéuticos y es el solvente solubilizante en una bomba impulsada osmóticamente implantada por vía subcutánea que administra el fármaco hasta por 1 año.
Dimetilsulfóxido en instilación intravesical:DMSO es el ingrediente activo en Rimso-50, que es una mezcla 50/50 de DMSO y agua, y se instila por vía intravesical.
cally para el tratamiento de la cistitis intersticial.
N-metil-2-pirrolidona en gel polimérico: subcutáneo
o inyección local: La N-metil-2-pirrolidona (NMP, Pharmasolve) es un agente solubilizante muy fuerte y actualmente solo se encuentra en unos pocos productos farmacéuticos disponibles comercialmente.
Interés
Ácidos en formulaciones orales
Un fármaco con un grupo funcional básico puede solubilizarse en soluciones ácidas a valores de pH por debajo del pKa del fármaco.
El pH de la solución acuosa oral ácida generalmente se controla mediante la forma de sal utilizada o con ácido clorhídrico, ácido tartárico, ácido benzoico o ácido cítrico.
Ciclodextrinas
Las ciclodextrinas pueden aumentar la solubilidad en equilibrio de algunas moléculas hidrófobas formando un complejo de inclusión no covalente si la molécula, o una porción de la molécula
Productos comerciales orales e inyectables a base de ciclodextrina en todo el mundo.
Investigación y desarrollo dedicado a la administración de fármacos a base de ciclodextrina que ha dado como resultado varios productos comerciales orales e inyectables a base de ciclodextrina en todo el mundo.
La mayoría de los productos comerciales a base de ciclodextrina son para administración oral en forma de tabletas, cápsulas, soluciones orales o una solución para hacer gárgaras.