La trama se desarrolla en Centroamérica a principios del Siglo XX, época en la cual, según el narrador, los signos del enamoramiento podían ser confundidos con los síntomas del cólera. Al igual que el caudaloso Magdalena, a cuyas orillas se desarrolla, la historia serpentea y fluye, rítmica y pausada, y prosa abajo va narrando a través de más de sesenta años la vida de los personajes principales, Fermina Daza, Florentino Ariza y el doctor Juvenal Urbino de la Calle. Y poco a poco, este escenario y estos personajes, como una mezcla tropical de plantas y arcillas que la mano del autor modela y fantasea, van desembocando en los terrenos del mito y la leyenda, acercándose a un oscilante y tenue final feliz.
Sin duda, la temática es profunda, rica, realista y conmovedora. El autor hace hincapié en cuestiones trascendentales en la vida del hombre, tales como la familia, la amistad, el amor en las diferentes etapas de la vida, la fidelidad, la convivencia conyugal, y la muerte, apelando para ello a un recurso ampliamente descriptivo.