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p53, Associação do Citocromo C + Apaf, p53 é controlada pela concentração…
p53
Recebe informação de um dano ou desordem celular
Para avanço celular por meio do ciclo de crescimento e divisão;
Manda resposta para ajudar no reparo do dano;
Promove apoptose.
Dano no DNA estimula a produção da p53
Interrompe o processo das ciclinas e estimula a inibição da CDK;
Impede que a CDK ative as etapas G1 e S e interrompe o o ciclo da célula;
Quando o dano é irreversível a p53 promove a morte celular.
APOPTOSE
Proteína nuclear tetrâmerérica: pode sofrer mutação em qualquer parte da sua estrutura;
Pode comprometer a função de p53 em células cancerígenas.
Associação do Citocromo C + Apaf
Citocromo C
Sinal antiapoptótico mantém fechado os canais mitocondriais impedindo a proliferação.
p53 estimula a proteína Bax que estimula a abertura do canal mitocondrial.
Ativada, estimula sinais apoptóticos abrindo os canais mitocondriais, permite a passagem do Citocromo C.
Está na mitocôndria.
Complexo Apaf + Citocromo C formam o apoptossomo
Ativam a caspase responsável pela destruição e promove a APOPTOSE.
Converte procaspase em caspase ativa e a caspase.
Citocromo c + Apaf: adiciona proteínas chamadas caspases com 7 raios, procaspase 9 vai ao centro da roda e ativa em caspase 9.
Roda da morte
p53 é controlada pela concentração de Mdm2;
Mdm2 elevado reduz a p53 e interrompe o processo de degradação da célula cancerígena.
ARF (p14) causa o aumento dos níveis de p53
Elevados níveis de ARF diminuem a concentração de Mdm2 e aumentam p53;
Ou ARF defeituoso, com baixos níveis aumenta a concentração de Mdm2 e diminui p53.
Proliferação de células cancerígenas.
Estímulos da p53:
Falta de nucleotídeos
Radiação UV
Radiação ionizante
p53
Apreensão do ciclo celular
Senescência
Retorno a proliferação
Reparo do DNA
Bloqueio da angiogênese
Apoptose
Sinalização de oncogene
Hipóxia
Bloqueio da transcrição
p53 estimula a inibição da HIF 1 alfa
Evitando que a VEGF seja estimulada;
Inibindo a angiogênese.
p53 estimula a produção de Mdm2
A partir da transcrição genética o RNAm leva a proteína Mdm2 do núcleo para o citoplasma;
Mdm2 se associa a cada subunidade p53 e orienta a p53 a sair do núcleo para o citoplasma;
Permitindo a adição de ublliquitinação, um complexo proteico regulador;
Marcando as proteínas para serem degradadas pelos proteossomas.
Proteínas podem inibir a Mdm2:
ATM, Chk1, e Chk2 são ativadas na resposta ao dano altera a associação Mdm2 com p53.
Sem a Mdm2 não será ativada a ubliquitinação da p53.
Inibe a Mdm2 por fatores de sobrevivência
Formação de pústula na membrana plasmática
Picnose nuclear, estrutura mais densa
Sofrem alterações estruturais
Núcleos apoptóticos
Degradação, apoptose
Fagocitose por células vizinhas ou macrófagos.
Diablo pode inibe as caspases executoras, são inibidores de apoptose
Mdm2 é inibidor da p53 e a p53 induz o Mdm2