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Desregulación de las células T en COVID-19 - Coggle Diagram
Desregulación de las células T en COVID-19
Represión de FOXP3 y células T hiperactivadas en COVID-19
FoxP3 es conocido como un factor de restricción de treg (células T reguladoras y las células T que expresan FOXP3 pueden suprimir las respuestas de las células T.
En los seres humanos el 5% de las células T CD4þ expresan altamente FOXP3.
Las células Treg con alto nivel de FOXP3.
Expresan CD25
La expresión tanto de CD25 y FOXP3 está reguladas
in vivo
y está controlada por las señales de IL-2 y TCR
Regulan el receptor a de la IL-7 (CD127)
La mayoría de las células FOXP3þ Treg reconocen auto antígenos o antígenos del microbioma.
Estas reciben señales del receptor de células T (TCR)
in vivo
muestran una mayor expresión de Ki67 (marcador de proliferación)
Estas células regulan la transcripción de FOXP3 a través de un bucle transcripcional autorregulador durante la inflamación.
Lo que aumenta la expresión de moléculas asociadas a las Treg CD25 y CTLA-4
Posteriormente, los destinos de las células T activadas son diferentes en pacientes con COVID-19 leve y grave.
En los pacientes con COVID-19 grave.
Las células T activadas no expresan FOXP3 y se aumenta la expresión de CD25 y las moléculas de punto de control inmunitario
Lo que produce múltiples citoquinas Th y muestra características de las células T hiperactivadas.
Las células T hiperactivadas CD25þ producen FURIN
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La represión de FOXP3 se debe a que se produce más IL-6 yfactores no definidos.
Cuando las señales de TCR y TGF-b están disponibles, la señalización de IL-2 en células T activadas promueve la supervivencia proliferación y la expresión del gen FOXP3.
FOXP3 reprime la transcripción de IL-2, lo que induce una hipersensibilidad (anergia) a las señales de TCR.
Que ocurre en condiciones normales y en pacientes con COVID-19 leves.
Las células T CD25þ+CTLA-4þ+FOXP3þ pueden consumir y ocupar recursos inmunológicos
Como la señalización de IL-2 y CD28
Para suprimir la activación de células T, lo que induce a la inflamación e infección
Se considera que las células T FOXP3, CD25, þCD4þ de los pacientes con COVID-19 se consideran anormalmente activadas (hiperactivadas) y no se diferencian en subconjuntos específicos de células T. Su activación y diferenciación también puede detenerse prematuramente en una etapa de activación temprana y contribuir a la infección y a la patogénesis.
Linfopenia y reducción de células T en COVID-19
Las células T CD4þ una vez que reconocen un antígeno viral, se activan y diferencian en subconjuntos de células T auxiliares. Las células T CD4þ promueven la maduración de las células B una maduración por afinidad y un cambio de clase de anticuerpos específicos del virus a través de la acción de la citidina desaminasa inducida por activación (AID).
La IL-15 es importante para mantener el tamaño de la célula T CD8þ y la memoria Grupo de células T.
La IL-6 es producida principalmente por macrófagos, células dendríticas (DC), células B y células T y puede promover la proliferación de células T en afecciones inflamatorias.
La IL-10 es producido por una amplia gama de células que incluyen DC, macrófagos, células B y células T, incluidas las células T auxiliares tipo 2 (Th2) y las células T reguladoras (Treg).
IL-10 puede suprimir la proliferación de células T CD4þ y CD8þ en algunos contextos mientras se mejora la proliferación de células T en presencia de otras citocinas de la cadena g, es decir, IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15.
Dado que el aumento de la producción de citocinas en pacientes graves con COVID-19, es poco probable que los niveles elevados de IL-10 sean la causa de la reducción de las células T, estos sugieren que la reducción de células T es una consecuencia de la activación de varios sistemas inmunes innatos y células inmunes adaptativas, lo que inevitablemente conduce también a la activación de células T.
El número de células T se correlaciona negativamente con la concentración sérica de citocinas, incluidas IL-6 e IL-10, en pacientes con COVID-19.
Las células T son necesarias para inducir respuestas inmunitarias específicas para SARS-CoV-2 reconoce antígenos virales a través de su receptor de células T (TCR), debido a la recombinación de los genes cada antígeno solo es reconocido por un pequeño número de células T estas pueden reconocer no solo proteínas estructurales como proteínas de pico (S) y nucleocápside (N), si no también proteínas no estructurales que incluyen ORF3a y ORF7.
Las células T CD8 producen moléculas citotóxicas como granzimas y perforinas al reconocer el antígeno, y por lo tanto inducir la apoptosis de células infectadas por virus.
El número de células T está regulado por la proliferación y la apoptosis durante la homeostasis.
La interleucina (IL) -7 es una citocina clave para la homeostasis de las células T, y reserva de células T vírgenes.
Las células T juegan un papel clave en la inmunidad al COVID-19, así como en el desarrollo de una enfermedad grave e infecciones virales.
Los pacientes con COVID-19 grave muestran la reducción de todos los linfocitos que incluyen CD4 þ y CD8 þ Células T, células NK y células B (es decir, linfopenia), mientras que los monocitos y granulocitos aumentan.
Respuestas de interferón y citocinas a COVID-19
Las células epiteliales infectadas con SARS-CoV-2 pueden detectar ARN viral mediante sensores citosólicos, incluidos RIG-1 y MDA5, y producir interferones de tipo I (IFN), que inducen respuestas antivirales mediadas por IFN.
En particular, en comparación con otros virus respiratorios, el SARS-CoV-2 induce niveles más bajos de IFN de tipo I (IFN- a, IFN- B) e IFN de tipo III (IFN- l) y mayor expresión de quimiocinas en células epiteliales bronquiales humanas primarias en comparación con otros virus respiratorios comunes
Los IFN de tipo I no solo inducen estados antivirales intrínsecos de las células en las células infectadas y vecinas, sino que también promueven respuestas inmunitarias innatas.
En las infecciones virales, las CD, en particular las CD plasmocitoides (pDC), desempeñan un papel clave en la inducción de respuestas inmunitarias innatas después de las respuestas de IFN, ya que las pDC pueden producir rápidamente grandes cantidades de IFN de tipo I tras una infección viral.
Es importante destacar que los pDC pueden producir IFN de tipo I no solo cuando están infectados, sino también cuando las células adyacentes están infectadas y producen IFN de tipo I.
En pacientes con COVID-19 grave, la respuesta al IFN tipo I está alterada en las células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) y BAL fl uid, que muestra una producción reducida de IFN de tipo
De manera similar, en el SARS-CoV-1, las respuestas retardadas al IFN tipo I pueden promover el desarrollo de una enfermedad grave a través de la acumulación de monocitos, macrófagos inflamatorios, lo que conduce a respuestas de células T deterioradas.
Los macrófagos en lavado broncoalveolar (BAL), los líquidos de pacientes con COVID-19 grave expresan niveles más altos de IL-1 B, IL-6 y TNF- a que los pacientes moderados
Colectivamente, las respuestas de IFN retrasadas en COVID-19 pueden resultar en el aumento de las respuestas de citocinas proinflamatorias, cambiando el dinámica de presentación de antígenos y producción de citocinas en células inmunes innatas, que pueden contribuir a la desregulación de Respuestas de las células T
Diferenciación de células T en Covid 19
Células Th1, que producen IFN-g y TNF- , son importantes para las infecciones virales
Las células T especificas de la proteína de pico (S) de SARS-CoV-2 se inducen durante la fase aguda de COVID-19 y estas células producen IFN- g
Se evidenció que CD4 þ Las células T tenían IFN-g alterado y TNF- a producción en pacientes graves con COVID-19, aunque los pacientes con COVID-19 grave muestran niveles más altos de IL-12 en suero , que induce de forma potente la diferenciación Th1
Se mostró que los pacientes con covid 19 grave tenían niveles serios mas altos de IFN-g e IL-17A , la última de las cuales es producida por células th17.
la th17 juega un papel clave en la autoinmunidad y las infecciones, incluido covid 19
La señalización de IL-6 induce la diferenciación Th17 mediante la activación de STAT3 y la inducción de factores de transcripción Th17, incluido ROR- g y AHR
Algunas células T de pacientes con COVID-19 son identificadas como células Th1 no clásicas que expresan altamente los marcadores Th17 CD161 y el receptor de IL-1 tipo I (IL-1RI)
y MAF, que son necesarios para la diferenciación Th2, fueron más altamente inducidos en CD4 derivado de BAL þ Células T de pacientes con COVID-19 grave. Es probable que las células T muestren respuestas mixtas Th1, Th2 y Th17 en COVID-19.
CD4 þ Las respuestas de las células T a la proteína S se correlacionaron con la concentración con IgG e IgA anti-SARS-CoV2 en pacientes covalecientes que muestra la importancia de la ayuda de las células T para la maduración de las células B en la recuperación de COVID-19.
Tfh son identificadores por la expresión de CXCR5 y PD-1 y se encuentran típicamente en centros germinales (GC).
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Las células T CD8þ pueden cebarse en los ganglios linfáticos y matar las células infectadas por el virus mediante la liberación de moléculas citotóxicas como la perforina y la granzima B
las células T cd8 + en pacientes con COVID-19 grave tenían frecuencias más altas de PD1þ subconjuntos de células
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Después de la recuperación de COVID-19, los pacientes con enfermedad leve mantienen células T CD8þ específicas del SARS-CoV-2 que los pacientes con enfermedad grave, lo que sugiere que la inducción de respuestas potentes de células T CD8þ es protectora
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las células T de los pacientes con COVID-19 expresan niveles más altos del receptor de IL-6 que las de Influenza en pacientes y controles sanos.
Activación de células T en COVID-19
Las CD maduras, presentan antígenos para las células T en sus MHC y expresan en gran medida CD80 / CD86, que interactúa con CD28 en las células T.
Las células T específicas de antígeno reciben señales de TCR y señales coestimuladoras, lo que resulta en su activación.
Las células T CD4+ y CD8+ activadas también aumentan la expresión del marcador de proliferación Ki67 y los marcadores de activación CD38 y HLA-DR.
Las células T activadas producen IL-2 mientras expresan el receptor de IL-2, que se compone de a (CD25), b (CD122) y gramo cadenas.
CD25 es particularmente importante como proteína inducible para producir el IL-2 de alta afinidad.
La señalización de IL-2 puede inducir FOXP3, que detiene la respuesta de IL-2 como mecanismo de retroalimentación negativa.
Los receptores de IL-2 se expresan predominantemente por células T, es posible que el bucle de retroalimentación positiva para la señalización de IL-2 en células T se establezca en algunos pacientes.
Las células T activadas que expresan CD25 reciben señalización de IL-2, que además promueve su proliferación y diferenciación.
Conclusiones
El SRAS-CoV-2 puede inducir respuestas anormales de macrófagos y controladores de dominio a través de la infección.
La célula T atípica en diferenciación parece ocurrir en COVID-19, produciendo células T que parcialmente se asemejan a Th1, Th2, Th17 y Tfh.
Los mecanismos regulatorios negativos mediados por FOXP3 de células T activación se deterioran y las células T hiperactivadas CD25+ son inducidos en pacientes graves con COVID-19
