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Ganciclovir, Referências Bibliográficas, Variantes com ambas as mutações…
Ganciclovir
Interações medicamentosas
Toxicidade aumentada com mielossupressores ou em casos de comprometimento renal, portanto não deve-se administrar conjuntamente a análogos de nucleosídeos, imunossupressores e antibióticos.
Imipenem-cilastatina:
Convulsões em caso de uso concomitante
Zidovudina:
ambos causam neutropenia e anemia - uso concomitante pode não ser tolerado em dose completa
Didanosina:
concentrações plasmáticas aumentadas ao administrar Ganciclovir sódico concomitantemente. Aumento da ASC entre 38 e 67%. Possível toxicidade causando pancreatite
Probenecida:
diminuição do clearance do Ganciclovir em 30%, aumentando sua exposição em 40% - ocorre por competição pela excreção tubular renal
Trimetropina:
A co-administração de ganciclovir ou seu pró-fármaco,
valganciclovir
, pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas de ganciclovir.
Alimentos:
A alimentação atrasa, mas aumenta a absorção oral e a biodisponibilidade das cápsulas de ganciclovir, possivelmente devido ao prolongamento do tempo de trânsito gastrointestinal. Para garantir a absorção oral máxima, o ganciclovir oral deve ser administrado com ou imediatamente após uma refeição.
Farmacocinética
Absorção
Administração:
IV, VO, Oftálmica
Biodisponibilidade:
VO é baixa- 5%, chegando a 9% quando administrado com alimento gorduroso (profármaco
valganciclovir
chega a 85% se administrado com alimentos gordurosos).
Em pacientes HIV+ ou CMV+:
Cmáx
entre 4,38 e 10,45 mcg/mL
Distribuição
Volume de distribuição (Vd) no steady-state
: 0,74L/kg;
Atravessa barreira placentária
Concentrações no líquido cefalorraquidiano:
entre 24 e 67% da concentração plasmática
Ligação a proteínas plasmáticas:
entre 1 e 2% (acima das concentrações de 0,5 a 51 micrograma/mL)
Excreção
Renal por fármaco inalterado
Metabolismo
Clearance Renal:
3,2mL/min/kg
Tempo de meia-vida:
3,5 a 3,6 horas IV em adultos.
3,1 a 5,5 horas oral em adulto.
Em distúrbios renais aumenta (9 a 20 horas IV e 15,7 a 18,2 oral)
Efeitos adversos
Hematológicos
Mielossupressão:
Leucopenia grave, neutropenia( 15 a 40%), anemia, trombocitopenia (5 a 20%), pancitopenia, falência da medula óssea e anemia aplástica
SNC
(Raramente- 5 a 15%) Cefaleia, confusão, convulsões, transtorno psiquiátrico.
Outros efeitos comuns
Infecções por Candida, Cefaleia, Tosse, Dispneia, distúrbios do TGI, dermatite, fadiga, insônia, náuseas, febre e enxantema.
Em animais:
foi constatado que é mutagênico, teratogênico, carcinogênico e compromete a fertilidade, inibindo a espermatogênese enquanto administrado (revertido após algum tempo da administração)
Usos terapêuticos
Tratamento de infecções por todos os Herpes-vírus (especialmente CMV)
São sensíveis a ele o CMVH, HSV-1, HSV-2, HHV-6, HHV-7, HHV-8, EBV, EBV e vírus da hepatite B, no entanto a eficácia é avaliada contra citomegalovírus principalmente.
Retinite por CMV
Prevenção de infecções por CMV em pacientes receptores de transplante ou Aids
Ceratite herpética (gel oftálmico)
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Inibe a síntese de DNA viral
.
Sua atividade depende de trifosforilação.
A fosforilação inicial é catalisada por proteínas-cinase específica do vírus
Infecção por HSV( Herpes-vírus simples): enzima
Timidina-cinase
Infecção por CMV(Citomegalovírus): enzima
Fosfotransferase UL97
Fosforilação e polimerização do DNA
O ganciclovir bifosfato e o ganciclovir trifosfato (forma ativa) são formados pelas
enzimas do hospedeiro
O composto ativado
inibe competitivamente
com dGTP na incorporação no DNA, inibindo a DNA-polimerase viral e provocando a interrupção do alongamento da cadeia de DNA viral.
Inibe preferencialmente as DNA-polimerases virais e não as da célula hospedeira.
Mecanismos de resistência
CMV
Mutação na
fosfotransferase viral
: redução da fosforilação intracelular de ganciclovir
Mutações na
DNA-polimerase
viral
HSV
Deficiência de
timidina-cinase
Análogo acíclico do nucleosídeo
Guanina
Apresenta estrutura semelhante ao
Aciclovir
Referências Bibliográficas
Goodman LS, Gilman AG e cols. As bases farmacológicas da terapêutica, 13ª ed. McGraw-Hill, 2019
G Golan DE, Tashjian Jr AH, Armstrong EJ, Amstrong AW. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacologia, 3ª ed. Guanabara Koogan, 2014.
Katzung BG, Trevor AJ. Farmacologia básica e clínica, 13ª ed. McGraw-Hill, 2017.
https://go.drugbank.com/drugs/DB01004line
https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/
- Ganvirax e Ganciclovir Sódico
https://www.drugs.com/pro/ganciclovir.html
Variantes com ambas as mutações possuem potencial resistência cruzada ao
Cidofovir
e (de forma variável) ao
Foscarnete
.