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ASESORAMIENTO GENÉTICO, DIAGNOSTICO PRENATAL Y DIAGNOSTICO GENÉTICO ANTES…
ASESORAMIENTO GENÉTICO, DIAGNOSTICO PRENATAL Y DIAGNOSTICO GENÉTICO ANTES DE LA IMPLATACIÓN EN TRANSTORNOS POR mtDNA
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La variabilidad fenotípica amplia tiene relación principalmente con los fenómenos de heteroplasmia y la carga de la mutación es portada por diferentes miembros de la misma familia.
una mujer sintomática o asintomática que porta la mutación que cause la enfermedad en un estado de heteroplasmia la transmitirá a su descendencia en cantidades variables de moléculas de mtDNA mutante
La descendencia podría cursar
asintomática o presentar síntomas s de acuerdo con la carga transmitida a través del ovocito y en cierta medida, a, de la segregación mitótica
subsiguiente durante el desarrollo
Las interacciones con haplotipo de mtDNA o el
genoma humano nuclear sirven como determinante adicional importante de penetrancia de la enfermedad.
La gravedad del fenotipo de enfermedad relacionado con la mutación heteroplásmica se encuentra en función de la segregación diferencial aleatoria y del número de copias de mtDNA mutante durante la ovogénesis
después del desarrollo de tejidos y órganos en la descendencia, rara vez puede predecirse con algún grado de precisión
Por esta razón, el diagnóstico prenatal y las técnicas PGD han evolucionado en estándares de práctica integrales y bien aceptados que se han visto gravemente afectados en el caso de enfermedades relacionadas con mtDNA.
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el nivel de mtDNA mutante en
las vellosidades coriónicas y en muestras de líquido amniótico puede ser muy diferente de las cifras en el feto y podría ser difícil deducir si la carga mutacional en las muestras prenatales proporciona información de utilidad clínica con respecto al estado posnatal y adulto.
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Introducción
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- Es necesaria la actividad integrada de un estimado de 1500 productos génicos para la biogénesis, la función y la integridad normales de las mitocondrias.
- Los 1400 productos génicos son codificados por los 37 genes que forman la molécula de ADN mitocondrial y por genes nucleares.
- Tales proteínas decodificación nuclear son sintetizadas por el citoplasma celular a importadas a su localización de activación en las mitocondrias mediante un proceso bioquímico complejo.
- Este proceso incluye el desdoblamiento de la proteína codificada por el ADN nuclear (nDNA), su adhesión a una chaperona que la transporta a través de un conducto específico a una ubicación mitocondrial particular y el deseables de la proteína chaperona seguido del en sable con otras proteínas codificadas por él mtDNA y nDNA.
Las mismas mitocondrias tienen su propio genoma que consta de numerosas copias (poliploidia) por mitocondrias de una molécula de ADN mitocondrial (mtDNA).
Esta secuencia de mtDNA (mitogenoma)
- Puede representar el residuo de procariota endosimbioticos a partir de los cuales se originan mitocondrias. La secuencia de mtDNA contiene un total de 37genes.
- 13 de los cuales codifican componentes de proteínas mitocondriales de la ETC.
- Los restantes 22 codifican tRna y dos que codifican rRna, están dedicados al proceso de traducción de los 13 proteínas codificadas por mtRNA.
- El mtDNA se replica de manera constante Y requiere su polimerasa conocida cómo polimerasa y (poly), la cual es codificada por la proteína nuclear POLG.
- Mutaciones en el gen POLG pueden alterar la actividad endonucleasa de la proteína poly lo cual provoca mutaciones somáticas en el mtDNA, que prevalece los eventos replicación futuros.
- A menos que ocurra esta mutación en un ovocito y lo repueble, no sera heredable.
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- Las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos cuya función es generar trifosfato de adenosina por el proceso de fosforilación oxidativa en condiciones aeróbicas.
- El proceso es mediado por complejos enzimáticos multiproteicos I a V de la cadena de transporte de electrones respiratoria y por los dos portadores de electrones, la del enzima Q10.
- Otros procesos celulares a los que las mitocondrias en una contribución fundamental son la apoptosis.
En la producción de ATP es un determinante fundamental del equilibrio energético y de la termogénesis corporales globales también sirven como una fuente predominante para generación de especies de oxígeno reactivo Cuya tasa de producción también se relaciona con el acoplamiento de la producción ATP al consumo de oxígeno.
Dada la centralidad de la fosforilación oxidativa, la disfunción mitocondria puede afectar a casi cualquier sistema orgánico.
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Para la consideración de las enfermedades mitocondriales que tienen su origen en mutaciones del genoma nuclear, incluye:
3) Síndrome de agotamiento de mtDNA que se caracterizan por reducción en el número de las copias de mtDNA en los tejidos afectados y mutaciones o reordenamiento.
2) Trastornos por mutación en genes nucleares que codifican de manera Indirecta proteínas relacionadas a la fosforilación oxidativa.
1) Trastornos por mutaciones en los genes nucleares que codifican directamente componentes estructurales o ensamblan factores complejos de fosforilación oxidativa.
4) Trastornos provocados por mutaciones en genes nucleares que alteran la dinámica mitocondrial normal.
- La descripción inicial de una enfermedad vinculada con disfunción mitocondrial ocurrió en 1962. El hallazgo de la presencia del mtDNA ocurrió en la década de 1960 y hasta 1988 Se escribieron las primeras mutaciones nucleotídicas mitocondriales que causarían enfermedades humanas.
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Una mutación puntual en ND4, ungen complejo I codificado en el mtDNA
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EFECTO DE LA VARIACIÓN DE LA SECUENCIA HOMOPLÁSMICA EN LAS ENFERMEDADES Y EN LOS RASGOS HEREDITARIOS
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La relación entre el grado de heteroplasmia, la distribución hística del mtDNA mutante y el fenotipo de la enfermedad simplifica la inferencia de una clara relación causal entre mutación heteroplásmica y enfermedad
las variantes de secuencia que ha alcanzado la homoplasmia deben ser neutrales en términos de evolución humana y por tanto, útiles sólo para trazar la evolución del ser humano, aspectos demográficos y de migración
. Una excepción importante es en el caso de una o más variantes homoplásmicas al nivel de la población, la cual designa al haplogrupo J del mtDNA, y la interacción con las mutaciones del mtDNA que causan LHON
disminución de la predilección de la enfermedad sugiere que una o más de las variantes de secuencia antiguas que designaban el haplogrupo J del mtDNA parecen atenuar la predisposición a las enfermedades degenerativas, frente a otros factores de riesgo
Determinarse si se encontrarán interacciones epistáticas adicionales entre los haplotipos de mtDNA a nivel poblacional y si se encontrarán enfermedades comunes
Estudios proponen asociaciones con fenotipos como la longevidad, desempeño deportivo y enfermedades metabólicas y neurodegenerativas se limitan a muestras de tamaño pequeño, con posibles imprecisiones en la genotipificación y la posibilidad de sesgos de estratificación de la población o de antecedentes étnicos
Los haplogrupos están particionados de manera prominente a lo largo de líneas filogeográficas, es difícil descartar la posibilidad de que los haplogrupos para los cuales se ha encontrado tal asociación sea simplemente un marcador de las diferencias en la población con diferencia social o ambiental o con diferentes frecuencias alélicas en otros loci genómicos
el riesgo conferido por diferentes mutaciones homoplásmicas, que define haplogrupos para enfermedades comunes, depende de los antecedentes genómicos nucleares concomitantes, junto con influencias ambientales
El progreso para reducir las asociaciones potencialmente erróneas en los rasgos hereditarios del mtDNA y en los estudios de enfermedades debe incluir el aseguramiento de una muestra de tamaño adecuado a partir de una base de reclutamiento amplio para muestreo, utilizando población y testigos similares y realizando análisis que tomen en consideración interacciones epistáticas con otros loci genómicos y factores ambientales.
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NÚMERO DE COPIAS MÚLTIPLES
(POLIPLOIDÍA), TASA DE MUTACIÓN N ALTA,
HETEROPLASMIA Y SEGREGACIÓN MITÓTICA
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La segregación mitótica se refiere a la distribución inequitativa de la variante natural y de versiones mutantodas las divisiones celulares que ocurren en el desarrollo prenatal y más
tarde a lo largo de la vida de un individuo.
El efecto del fenotipo o el impacto de la enfermedad se encuentra en función no sólo de la patogenicidad o mutaciones de la región codificante o mutaciones de regiones de control, sino también de su distribución entre múltiples copias de mtDNA en varias mitocondrias, células y tejidos los individuos afectados.
La heterogeneidad se origina de las diferencias en el grado de
heteroplasmia entre los ovocitos de la mujer afectada, junto con la segregación mitótica subsiguiente de las mutaciones patógenas durante el desarrollo de tejidos y órganos y a lo largo de la vida del individuo.
La expresión presión actual de la enfermedad puede depender de un porcentaje de
umbral de mitocondrias cuya función se ve alterada por las mutaciones de mtDNA.
Esto a su vez confunde los patrones de transmisión hereditaria e incrementa el genético de mutaciones heteroplásmicas
patógenas.
si la proporción de mtDNA mutante es <60%, es poco probable que el individuo se vea afectado, mientras que proporciones >90% causan enfermedad clínica.
Una excepción notable es la
LHON, en la cual estas mutaciones se presentan en homoplasmia 100% mutante, lo cual provoca la expresión de la enfermedad, u homoplasmia
100% de tipo silvestre.