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IM12 CITOCINAS - Coggle Diagram
IM12 CITOCINAS
PROPIEDADES DE LAS CITOCINAS
Revisión histórica
1950 - 1980: investigación basada en cultivos y estudios in vitro de los sobrenadantes obtenidos
Periodo de poca información, sin purificación, clonación ni nomenclatura
1980: se busca el papel fisiológico de las citocinas utilizando modelos murinos
2000: se vio la aplicación terapéutica y diagnóstica sobre las citocinas
Últimos años: explosión de aplicaciones terapéuticas
Nomenclatura
Las citocinas se pueden nombrar como:
Factores de crecimiento
Hematopoyéticos (CSF: colony stimulating factor)
Epitelial (EGF: epitelial growth factor, FGF: fibroblástico, NGF: neural...)
Superfamilia del factor de necrosis tumoral
(TNF)
y sus receptores
Factores de crecimiento y transformación
(TGFs)
Interferones
(IFNs)
Interleucinas
: sistematización de la nomenclatura de IL-1 a 38
Monocinas: pueden ser producidas por células mononucleares
Linfocinas: producidas por linfocitos
Quimiocinas: son más de 50, la primera descrita fue la IL-8
Función: dirigir el tráfico de las células del sistema inmune, controla el movimiento de las células por el organismo
Definición, síntesis y liberación
Péptidos de 8 a 25kD
Características:
Su secreción
requiere síntesis proteica
, mecanismo de control para una acción rápida y corta
Autocrina (IL-2)
Paracrina
Endocrina
Actúan sobre los
receptores específicos de alta afinidad
Estimulan programas específicos de
activación, proliferación, diferenciación y quimiotaxis
Múltiples dianas y efectos con solapamiento entre ellas
--> redundancia
Se regulan la producción mutuamente
: acciones sinérgicas y antagónicas
Actúan en
cascadas amplificadoras
Determinan el tipo de respuesta inmune
: polarización a diferentes tipos
Se puede regular mediante la liberación de los receptores de la membrana plasmática
Proteínas de bajo peso molecular de función similar a las hormonas pero de acción relacionada con el sistema inmune
CLASIFICACIÓN
Clasificación estructural
Estructuras de plegamiento beta-plana, cadenas hélices o en trímeros
Clasificación funcional
Citocinas de la inmunidad natural
Se expresan de manera inespecífica ante un elemento extraño
Expresado por: macrófagos o monocitos, endotelio, fibroblastos, epitelios, mucosas...
Interferones clase I alfa, beta
: señal de peligro, su principal acción es la eliminación de virus
Aumentan la expresión HLA para presentar el antígeno a las células citotóxicas
Activan NKs e inhiben IFN-gamma
Existen 14 tipos de IFN-alfa, 1 tipo IFN beta y IFN omega
IL-1
(alfa y beta): citocinas proinflamatorias
Actúan en el inflamasoma (pro-IL1 --> IL1), su principal función es producir producir fiebre (receptores SNC)
IL-6
: proinflamatoria
Induce la reacción de fase aguda
Hace sinergia con la IL-1 para producir fiebre
Es la IL más importante para mantener las células plasmáticas y estimulas la producción de anticuerpos que tengan capacidad de activar el complemento
-
TNF-alfa
: proinflamatoria y proapoptótica
Su forma pro-apoptotica va dirigida a mantener la homeostasia de las células
Su otra función es estimular la activación de determinadas células
IL-12
: producida por macrófagos y células dendríticas, induce respuestas tipo Th1 (eliminación de patógenos intracelulares)
IL-8
: primera quimiocina descubierta
Citocinas de la inmunidad adaptativa
IL-2
e IL-15: producidas por linfocitos T
Típicas inductoras de proliferación de células T
Activan las células NK
Contribuye a activar las células B
IL-4
, IL-13 e IL-25
Citocinas que estimulan la proliferación de células B, respuesta Th2
IL-17A
, IL-17F e IL-22 (mucosas) e IL-23 -->
Citocinas de las células T efectoras que reclutan efectores de la inmunidad y están relacionados con Th17, que estimula la respuesta de neutrófilos
Citocinas reguladoras de la respuesta inmune
IFN-gamma
: producida por linfocitos T
Capacidad antiviral aumentando la expresión de HLA
Activador de macrófagos
Causa la polarización a Th1 --> eliminar microorganismos intracelulares
Aumenta la diferenciación de las células B y T (ICAM y CD80)
Grupo IL-10
(19,20,22,24,26,28 y 29): citocinas de inhibición
Inhiben los linfocitos T
Activan los linfocitos B
Son producidas por linfocitos T-reguladores (Tregs)
IL-35
antiinflamatoria, producida por Tregs
TGF-beta
: Tregs, regulación e inhibición de la respuesta
Familia TNF
: regulación y mantenimiento de la respuesta
Citocinas hematopoyéticas/factores de crecimiento
Eritropoyetina
(EPO): produce eritrocitos, segregada en riñón y hígado
IL-7
: sirve para la supervivencia y proliferación de los linfocitos B y T, se produce en el estroma de la médula ósea y del timo
Otras citocinas (quimiocinas)
Quimiocinas
RECEPTORES DE LAS CITOCINAS
Cadenas compartidas
Comparten una
cadena gamma común: IL-2, IL-15, IL-4, IL-7, IL-9, IL-21
La
inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X
altera la cadena gamma común, linfocitos T no funcionan, pocas NK, se conservan B... --> niños burbuja
Cadena beta común: GM-CSF y IL5
Cadena gp de 130kD: IL-6, IL-11, IL-27
Dependiendo de las
cadenas expresadas, habrá una variación de la afinidad
IL-2 tiene 3 cadenas: alfa (CD25), beta y gamma
La célula T en reposo tiene solo beta y gamma pero cuando se activa expresa la cadena alfa (CD25) confiriéndole alta afinidad
Vía JAK-STAT
Citocinas tipo 1 y tipo 2
1- Llegada al receptor
2- Dimerización de las janus kinasas (JAK)
3- Fosforilación de tirosinas de la zona citoplasmática
4- Reclutamiento de moléculas STAT
5- Dimerización de STATs (factores de transcripción)
6- Transcripción de otras citocinas y excreción de estas
Cada citocina tendrá diferentes JAKs y diferentes STATs sobre los que actuar
Receptores tipo citoquina 1
Región muy conservada en la región extracelular de cisteínas
Para activarse tienen colas citoplasmáticas asociadas que son JAK quinasas
Tienen moléculas STAT que son factores de transcripción
Receptores tipo citoquina 2
: de los interferones, IL-10, también tienen moléculas STAT
Receptores de la familia de los TNF
: funciona en trímeros
Receptores tipo IL-1
: presentan una forma similar a los TLR pero con una proteína IRAK
Receptores con 7 dominios transmembrana unidos a una proteína G
: quimiocinas, ligadas a proteínas G que están asociadas a GTP
ANTAGONISTAS DE LAS CITOCINAS
IL-1Ra
: se une al receptor de la IL-1
Anakinra se une a IL-1 impidiendo su unión con el receptor
Receptores solubles de IL-2,4,5,IFN-alfa, IFN-gamma y TNF-alfa
IL-2R
: los niveles de este receptor soluble nos sirven para medir la estimulación de la respuesta inmune y son de activación crónica
Enfermedades como miastenia gravis, timomas y síndromes poliautoinmunes
Uno de los mecanismos de escape de los virus es la producción de receptores solubles de citocinas
PERFILES DE SECRECIÓN DE CITOCINAS
Inhibición mutua
Ambas vías se regulan de manera negativa entre ellas
Th1 --> activa macrófagos
Th2 --> activa eosinófilos
Th17 --> activa neutrófilos
Thf --> ayudan en los centros foliculares a la producción de anticuerpos
Th1
: producen
IL-2, INF-gamma y TNF-beta
contra
microorganismos intracelulares
Fenotipo tuberculoide
: contención dentro de un granuloma
Stat 1 y factor de transcripción T-bet
Th2
: producen
IL-4, IL-5 y IL-10
contra
microorganismos extracelulares
Fenotipo lepromatoso
: diseminación de los granulomas pero mejor control de la enfermedad
Stat 6 y factor de transcripción GATA
ENFERMEDADES Y CITOCINAS
Defectos
:
STAT1 --> infección por micobacterias
Cadena gamma común --> SCID inmunodeficiencia combinada grave
Vía receptores IFN-alfa y beta --> encefalitis herpética
IFN-gamma R (su receptor) --> sepsis neumocóccicas
Otros
Shock séptico: TNF:LPS --> TLR --> TNF y IL-1 --> muerte por shock
Linfomas --> citocinas (p. ej. IL-5) --> eosinofilia
Mieloma --> IL-6, autocrinamente
CITOCINAS EN TERAPIA
•
IFN-α → hepatitis C, Melanoma
•
IFN-β → Esclerosis Múltiple
• IFN-γ → Enfermedad granulomatosa crónica, alguna leucemia
• IL-2→ hipernefroma
• GM-CSF → movilización CD34 (progenitores hematopoyéticos
•
G-CSF→ tratamiento de la granulocitopenia en transplantados
(para movilizar las células inmaduras)
•
EPO → anemias IL-11 → plaquetopenia
•
Anti-TNF α → Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis (enfermedades inflamatorias)
• IL-1R antagonist - (Anakinra), Artritis Reumatoide, Fiebre Mediterraea Familiar
• Anti-IL17 Psoriasis
• Anti-IL6R, Artritis reumatoides
• Anti-BAFF (belimumab) LES