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IM11 LINFOCITOS B, ONTOGENIA, ACTIVACIÓN Y PRODUCCIÓN DE IGS
INTRODUCCIÓN
MADURACIÓN EN MÉDULA ÓSEA
Selección negativa de linfocitos B en médula ósea
Posterior al reordenamiento se da una
selección negativa de los linfocito autorreactivos
Mecanismo de
tolerancia central
que en caso de fallar da lugar a enfermedades autoinmunes
El repertorio B es más permisivo que el repertorio T
A diferencia de los linfocitos T, si la célula B reconoce un antígeno con alta afinidad se da un reordenamiento con otra cadena ligera, si vuelve a ser reactiva, se eliminará la célula
La célula estromal de la médula ósea envía las señales para dirigir la diferenciación del progenitor linfoide hacia linfocito B
Esto se da mediante moléculas de adhesión
Una de las señales más importantes es la
IL-7
1- Estadio
pro-B
, aumenta la expresión de
RAG1 y RAG2 y TdT
, se da la recombinación de la
cadena pesada
, que se junta con el
segmento D
y con el
segmento J
2- Dos estadios pre-B hasta llegar al linfocito B inmaduro que sale ya al torrente sanguíneo
Tipos de células B maduras
Linfocitos B foliculares (FO B): se desarrollan en el folículo, en el centro germinal de los órganos linfoides secundarios
Linfocitos B-1: más primitivos, con menos tipos de reconocimiento de antígeno
Linfocitos de la zona marginal (MZ B)
La diferenciación dentro de la médula ósea es antígeno independiente
mientras que en la periferia los antígenos inducen la proliferación y diferenciación de los linfocitos B maduros
Estadios de maduración y características
1-
Células pluripotenciales
: genes de las cadenas ligeras y pesadas están en conformación de la línea germinal, no recombinación ni expresión de recombinasas ni de Igs de membrana
2-
Células pro-B
: unión entre el segmento de diversidad con el de unión de la cadena pesada (DH-JH)
3-
Célula pre-B
: Reordenamiento de las regiones V a DJ de la cadena pesada, tenemos la primera cadena pesada mu --> Receptor pre-B
El receptor Pre-B está asociado a proteínas preBlambda-5, cadena subrogada o sustitutos de cadenas ligeras para estabilizar el receptor. Funciones:
Inhibición de la recombinación de otra cadena pesada (exclusión alélica)
Estimulación del reordenamiento de la cadena ligera (recombinación)
Proliferación de las células pre-B
Shut off de la cadena subrogada que está dando esta señalización
4-
Recombinación de los genes de la cadena kappa
(exclusión alélica de la cadena ligera, primero una kappa, sinó la otra, sinó lambda --> proporción 2kappa:1lambda)
5- Tenemos la
célula B inmadura que migrará al bazo con IgM o IgD
MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS B
Transducción del BCR y quinasa BTK
Quinasa importante para la diferenciación de los linfocitos B en la médula ósea
Interviene en la transducción de la señal BCR
Media el paso de
pro-B a pre-B
en médula ósea
Mutaciones o defectos provocan -->
agammaglobulinemia ligada al sexo
, no se desarrollan células B y por eso no hay en la periferia
Existen ciertos
puntos de control en la maduración del linfocito
:
Expresión del receptor preB/preT
Fallo en la expresión del receptor B completo
Selección negativa
Vida media de las células B naive = 2-3 días
Fases de la maduración
:
Independiente del antígeno
: en la médula ósea
Dependiente del antígeno
: en el órgano linfoide secundario, folículos primarios --> folículos secundarios
Células plasmáticas: productoras de anticuerpos, larga vida media, vuelven a la médula ósea
Células B de memoria: se quedan en el órgano linfoide secundario
Zonas en el ganglio
:
Zona de interacción T y B
: zona central del ganglio
Zona T
Zona cortical B
: folículos primarios que aun no tienen centro germinal
Fuentes de célula B según el orígen hematopoyético
B1
: origen en el hígado fetal (órgano linfoide primario en fase embrionaria), expresan CD5 y IgM en su superficie, 5% de los linfocitos circulantes, relacionados con la respuesta más primitiva en las mucosas
B2
: origen en la médula ósea, pueden seguir 2 caminos:
Convertirse en linfocitos transicionales B2 con solo
IgM
pero que adquieren
IgD
en el bazo -->
típicos linfocitos B foliculares
Convertirse en linfocitos transicionales B2 que se desarrollan en las
zonas marginales del bazo
y expresan
IgM y receptores CD21/CR2
(reconocen partículas de complemento)
LINFOCITOS Y RESPUESTA INMUNE
Respuesta primaria y secundaria
Respuesta primaria
: Linfocitos B naive se activan y se diferencian en células plasmáticas de vida corta (de 3-4 semanas, también de larga) y en poca cantidad
Respuesta secundaria
: Las células B memoria se proliferan y dan más cantidad de inmunoglobulinas y especializadas (IgG, IgA e IgE)
Encuentro con el antígeno en el ganglio
Vías de entrada al folículo linfoide
:
Conductos
Macrófagos
que vienen del
seno subcapsular
Células dendríticas
que vienen de la
médula
Las células dendríticas foliculares son de origen epitelial a diferencia de las demás que son de origen mieloide
Señales que necesita la célula B para activarse:
Interacción con el patógeno a través de la zona variable
Correceptores como los factores de complemento o PRR (vía de activación T independiente)
A diferencia del linfocito T, puede diferenciar péptidos y lípidos
En la expansión clonal se puede producir:
Células que produciran IgM
Células que hagan cambio de isotipo a IgG o a otro tipo
Maduración de la afinidad, las células con una mejor respuesta se quedarán como células memoria
INTERACCIÓN LINFOCITOS B-T
Claves de la colaboración entre linfocitos B y T
La
célula Thf
una vez activada Up regulará
CD40L
para interactuar con
CD40 de linfocito B
para su activación, proliferación y diferenciación en foliculos secundarios
Si hay algún defecto o mutación en este procedimiento, se dará el
síndrome de hiper IgM
, imposibilidad de cambio de isotipo de Igs
Los
haptenos
son sustancias pequeñas que están por debajo del umbral que induce respuesta inmune
Por esa razón necesitan
carriers
, transportadores que posibilitarán esa respuesta
La célula B cumple 2 papeles: Reconoce el antígeno y lo procesa para presentarlo a la célula T -->
reacción conjugada
Las células B y T no reconocen el mismo epítopo sino el mismo antígeno -->
cognate
La célula Thf también produce
IL-21
para que se produzcan
inmunoglobulinas eficientes
Célula Thf - receptor
ICOS + ICOS-L
- Célula B =
migración hacia el centro germinal
En el centro germinal se dará
La
hipermutación somática
donde se seleccionarán las células B con más afinidad por el antígeno y se dará el cambio de isotipo
Una
selección darwiniana
, debido a la hipermutación somática algunas células B perderán afinidad y se seleccionaran aquellas con mayor afinidad
Cambio de isotipo
Tipos de interacciones que determinan este cambio de isotipo
CD40 y CD40L
Inmunoglobulinas
IgM, principal mecanismo es la activación del complemento
IgG1 y IgG3 (opsonización, complemento) no se sabe que citosinas llevan a ese cambio de isotipo
La
IL-4 dará la producción de IgE
(alergias y helmintos)
Otras citoquinas y factores de crecimiento darán el dímero IgA
Proceso parecido al reordenamiento génico:
Hay unas
secuencias al inicio de la parte constante de mu y se escinden
las que no interesan
No se da al azar,
depende de citocinas y necesitará la transcripción de Ig
Bacterias --> IgG
Mucosa --> IgA
Parásitos --> IgE
Hipermutación somática
Cambio o mutación de las zonas CDR
, las más variables para un aumento de la afinidad
Los primeros 7 días se dan pocas hipermutaciones somáticas
Se dan más hipermutaciones en una respuesta secundaria o terciaria
Se da a través de la enzima AID (activation induced cytosine deaminasa)
Cambia citosinas a uracilos generando distintas afinidades y si la afinidad mejora la célula B sobrevivirá
La respuesta inmunitaria T dependiente mejora la afinidad y el cambio de clase de Ig
Unas quimiocinas dan la movilización de ambas células T y B hacia la zona de interfase donde serán activadas simultáneamente
Citocinas para la colaboración B y T
Linfocito T al reconocer antígeno
:
Down regula CCR7
Up regula CXCR-5
Linfocito B al reconocer el antígeno
:
Down regula CXCR-5
Up regula CCR7
Linfocito T suele reconocer un epítopo lineal (por la presentación dada por una CPA)
Linfocito B no siempre habrá reconocido el mismo epítopo
Pero se comunican para que T de señales a B para la producción de anticuerpos
En el centro germinal de los folículos secundarios habrá:
Células dendríticas foliculares
Células B de centro germinal
Célula T helper folicular
RESPUESTA LINFOCITOS B T-DEPENDIENTES
Tipos de respuesta de las células B:
T dependiente
: producción de IgA, IgE e IgG, alta afinidad pero mayor tiempo de respuesta
T independiente
: sistema inmune innato, reconocen polisacáridos, lípidos y polímeros (no proteínas), se da principalmente en el bazo y resulta en células plasmáticas de corta vida media que producen IgM sin colaboración del linfocito T
Importante tener en cuenta en el caso de las vacunas ya que permite la inmunización contra polisacáridos (por ejemplo) pero su memoria es baja por las células plasmáticas de corta vida media
INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA DE CÉLULAS B
Hay moléculas que se unen al receptor Fc dentro de la célula B que permiten bloquear la célula en respuesta a ciertos antígenos
El principal regulador de la célula B es el linfocito T