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suite AH - Coggle Diagram
suite AH
Outil thérapeutique
Utilisé pour délivrer des médocs par voie dermique et transdermique, améliore pénétration du diclofenac, cicloprine, ibuprofène(...)
Additif de drogues nasales et ophtalmiques, viscoélasticité + capacité multiadhésive augmente residence et/ou biodispo des mole thérapeutique (AH de haut PM)
Cilbage thérapeutique : couplage chimique du taxol à des oligosaccharides d'AH → ciblage sélectif des tumeurs (colon, ovaire, sein)
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Marqueur pathologique : augmentation précoce de l'AH tissulaire et circulant après lésion tissulaire / augmentation rapide sérique en rép à des stress importants comme hémorragie, choc ischémique, septicémie, actes chirurgicaux lourds, brûlures importantes (...) / Augmentation sérique est l'un des signes les + précoces des cirrhoses et fibroses hépatiques, des ostéoarthrites et rejets de greffon
→ augmentation AH = méca protecteur?
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Rôles AH intracell
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Rôles possibles
Chaperonnage de kinases, liaison à CDC37 qui chaperonne plusieurs kinases avec HSP90 → rég° trafic des prot du cytosol vers noyau?
Mitose : asso avec hétérochromatine, abondant au moment de la mitose, présence en périphérie du noyau → AH impliqué dans croissance et hypertrophie cellulaire? Dans rég° de l'act des µtubules?
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Rég° cycle cellulaire? : homologue de CDC47 (levure), hyaladhérine intracell régulant CDK1?
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Rôles bio de AH
3 grandes catégories
Interaction avec d'autres mol matricielles (hyaladhérines) et en particulier les PG de la famille hyalectines (aggrécane, versicane). Essentiel à la structure et assemblage des tissus
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Pro et anti-adhésive : proprios dép de l'enrichissement péricellulaire en AH et du nbr de CD44. Surprod° Has-2 asso à forte exp° CD44 → individualisation des cell, perte du phénotype épith. et condition propices à la motilité
Oncogène et suppresseur de tumeur : AH de haut PM est un GST et anti angio, anti inflammatoire et immunosuppresseur à l'inverse des fragments de petite taille générés par act HYAL. Résulte de la présence ou non de AH de haut PM qui conditionne les interactions avec RTK et prot de la famille ERM=Ezrine-Radixine-Méosine → liaison avec filaments d'actine et avec prot suppresseur de tumeur, la merline. AH influence l'initiation, persistance et progression tumorale (capacité d'augmenter migration, prolif, adhesion et néovascularisation). Surexp° des HAS augmente capacité tumorigène et suprresion de l'exp° réduit les capacités. Action tumorigène de l'AH corrélée à la présence d'act de hyaluronidases (dégradation AH)
• Abs AH : recrutement d'une prot ERM + act° R-Met → act° kinases (mitose), inactivation merline par phospho et remplacée par ERM phospho, réorga cytosqlt favorable à la motilité
• Présence AH (ainsi que forte densité cellulaire) : recrutement merline et inhibition interaction avec Met → inhibition voie MAPK, inact° ERM et stabilisation cytosqlt
Autres R de l'AH
LYVE-1 = LYmphatic Vascular ENdothelial hyaluronan receptor exprimé uniquement dans endoth. des vaisseaux lympathiques, spé de l'AH donc aucune affinité pour d'autres GAG
TLR2 et 4 (Toll Like Receptor) : act° de NFkB et prdo° ck et chimiokines (seulement pour oligosaccharide de AH et pas AH à haut PM)
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Résistance thérapeutique
AH via interaction avec CD44 et/ou CD44/HER2 renforce résistance cellulaire aux drogues cytotoxiques en activant voie PI3K et en augmentant exp° act des transporteurs MDR= Multidrug Resistance Protein (famille ABC) dont l'archétype est la P-gp = Permeability Glycoprotein = MDR1
Effet aboli par oligoAH, siARN anti CD44, CD44 solubles (...)
Explique pourquoi hyaluronidase administrée conjointement augmente efficacité chimio pour certains cancers