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Enfermedades del Telómero - Coggle Diagram
Enfermedades del Telómero
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DEFINICIÓN
La disfunción es el efecto de la desaparición de los extremos de los cromosomas fenómeno llamado lesión acelerada del telómero.
La reparación inadecuada o protección insuficiente de los telómeros y solución resultante inducen a la muerte celular a la proliferación deficiente de las células y a la inestabilidad del
cromosoma.
Los tejidos afectados experimentan regeneración defectuosa sus órganos fibrosis o sustitución por grasa y propensión a la aparición de cáncer. afectan en particular a la médula ósea los pulmones el hígado y la piel comparten la disfunción de los telómeros y la pérdida como un mecanismo molecular común.
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MECANISMO DE LA ENFERMEDAD
Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas para para que la maquinaria o estructuras de reparación del ADN no reconozcan al ADN como dañado o infectado. Durante la mitosis la Dénia polimerasa utiliza un oligonucleótido de RNA un grupo hidroxilo 3 para la réplica principal. El cebador se disocia conforme avanza el ADN polimerasa en la hebra o cadena que sirve de plantilla y queda un espacio o hueco en los extremos de las moléculas de ADN lineal. la cadena recién sintetizada del ADN es más corta que la plantilla original: el problema es la réplica final.
Por tanto es inevitable la erosión del cromosoma con la división mitótica pero la longitud telomérica no codificante Y repetitiva amortigua la pérdida de la información genética.
El término físico de telómero corresponde a cromosomas lineales e incluye secuencia o series repetidas de hexanucleótidos vinculados físicamente con proteínas específicas.
TTAGGG en tándem en la hebra adelantada o conductora
CCTAA en el ADN retardado.
En una célula aislada la longitud críticamente corta el telómero induce la vía p53 lo cual lleva la detención de la proliferación la senectud y la apoptosis.
La pérdida del telómero es la base molecular del
“fenómeno de Hayflick”
.
Si la célula supera el número la detención de la proliferación de los telómeros muy cortos puede incorporarse a la máquina de reparación del daño del ADN y hay funciones termino-terminales de cromosomas, roturas cromosómicas, aneuploidía y posible en la estabilidad del cromosoma.
Proteínas especializadas denominadas
Shelterinas
, se unen de manera directa o indirecta a los telómeros y contribuyen la organización de la estructura del América terciaria inhiben la actividad de las proteínas de daño del ADN.
También regula la función telomerasica y su capacidad de procesamiento de tal modo que modula la actividad catalítica en los ser lo menos
Las mutaciones de pérdida de función de la línea germinativa en los genes participan en la conversación de la función del telómero impiden la reparación longitudinal de dicha estructura.
Por tanto se acelera la erosión telomérica en las células altamente proliferativa quiere decir que los telómeros alcanzarán longitudes longitudes cortas críticas con rapidez mayor del observada con el envejecimiento normal
Las consecuencias incluyen limitaciones de la proliferación celular y la lentitud de la regeneración de tejidos.
Produce una médula hipocelular y un recuento bajo de células hematicas.
En el hígado
: bloquea la regeneración hepática después de lesiones con diversas consecuencias anormales.
En los pulmones
: el epitelio de los pulmones se halla en contacto con toxinas exógenas que estimulan la regeneración y la pérdida de telómeros puede bloquear esta respuesta fisiológica.
En los intestinos
no afecta relativamente por la disfunción de los telómeros.
En si ocasiona fibrótica en los pulmones (fibrosis pulmonar), una respuesta adiposa en médula roja (anemia aplásica), o ambos fenómenos en el hígado esteatosis y cirrosis hepática
Al activarse la una respuesta de la maquinaria para reparar el daño de ADN lo que produce una percepción equivocada los telómeros Cómo ADN dañado o infeccioso y se induce a una reparación inapropiada.}
la activación de esta vida puede ocasionar en esterilidad cromosómica causada por función termino-terminal de los cromosomas otras locaciones tales alteraciones dan origen a
clonas inestables con potencial maligno.
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MANIFESTACIONES CLINICAS
Insuficiencia de la Medula Ósea
La anemia aplásica es la principal manifestación clínica que aparece por lo general en la disqueratosis congénita.
A pesar de que en los jóvenes o ancianos no presentan estigmas ni signos típicos de disqueratosis también pueden presentar
insuficiencia medular.
Como resultado de la función inadecuada de la telomerasa
la reserva de células madres tiene tamaño ilimitado y es menor su capacidad de regeneración. no es suficiente la producción de eritrocitos plaquetas y granulocitos con la aparición de anemia trombocitopenia y leucopenia de sangre periférica y un número relativamente pequeño de células en la médula ósea.
El comienzo puede ser en apariencia repentino e incluir anemia aplásica grave.
El tratamiento inmunodepresora
es por lo regular ineficaz y los pacientes pueden ser susceptibles a complicaciones pulmonares o hepática después de transplante de células madres hematopoyéticas.
Disqueratosis Congenita
Se diagnostica sobre todo en los primeros 20 años de vida.
Posee cuando menos dos manifestaciones mucocutánea: distrofia de uñas pigmentación reticular de la piel y leucoplasia de actividad bucal.
En Casos graves, los neonatos afectados presentan hipoplasia cerebelosa
(Sindrome de Hoyeraal-Hreidarson)
o retinopatía exudativa
(Sindrome de Revesz).
Muchos de los pacientes con disqueratosis congénita desarrollan al final insuficiencia de la médula roja que obliga a menudo a indicar transfusiones y transplante medular . en
20%
de los casos surge fibrosis pulmonar y hepatopatía en
10%
muchas veces después del transplante de médula ósea.
los defectos congénitos sumas observados en la disqueratosis congénita se localizan en DKC1, TNF2, TERT Y TERK.
Neoplasias Mieloides
Por lo general tienen antecedente familiar de insuficiencia de médula ósea u otras neoplasias mieloides.
Una de las causas genéticas de la predisposición a la neoplasia mieloide es el defecto de telómeros.
La medición de la longitud de los telómeros
puede ser imprecisa por la presencia de células circulantes y maduras que pueden tener telómeros muy cortos lo cual impide la interpretación aproximada de la prueba.
Fibrosis Pulmonar
Se observa en 20% de niños con disqueratosis congénita y en 10 a 15% de los niños con fibrosis pulmonar idiopática.
Se desconoce la forma en la que la erosión del telomero origina fibrosis pulmonar Pero puede impedirle proliferación y la regeneración adecuada de los neumocitos tipo 2.
Los genes que presentan con mas frecuencia mutacion son
TERT, TERC, RTLE1, PARN.
Enfermedades Hepaticas
Los defectos geneticos de los telomeros pueden ocacionar:
Cirrosis hepatica
Hiperplasia regenerativa noodular del hígado.
Esteatosis hepatica no alcoholica
Carcinoma hepatocelular
Los defectos de conservacion de telomeros puede agravar la suceptibilidad del higadoa elementos ambientales nocivos como virus y toxinas e intensificar el riesgo de aparicion de alguna hepatopatia grave en portadores de mutaciones
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MEDICION DE LA LONGITUD DE LOS TELOMEROS
En los laboratorios puede cuantificarse con la precision longitud de los telomeros en leucocitos de sangre periferica.
Los resultados se expresan en
Kilobases
Son mas largos en el recien nacido y cada año se acortan
40 - 60
pares de bases.
Los telomeros por debajo del decimo percentil se definen como
"cortos"
y los que no alcanzan el primer percentil como
"muy cortos"
.
Dos metodos mas usados:
La técnica de FISH
Utiliza una sonda, que es un nucleótido marcado con fluoresceína específica para repeticiones del telómero y cuantifica de este modo el contenido de dicha estructura en una célula individual por medio de la citometría de flujo.
Tiene ventaja de determinar la longitud del telómero en
células individuales y su poblaciones de leucocitos; el acortamiento del telómero en linfocitos muestra mayor especificidad.
Exige con intactas para el análisis y los neutrófilos susceptibles de sufrir daño durante la preparación, congelamiento y descongelación
La qPCR
Utiliza cebadores modificados que se unen a telomeros para medir el contenido de estos últimos, en comparación con un gen
“constitucional”
o común en la población total de leucocitos y por tanto no necesita células intactas.
Suministra una estimación promedio de la longitud del telómero en una muestra particular sin necesidad de conocer la longitud de esa estructura en células individuales.
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METODOS DIAGNOSTICOS
LA TECNICA DE SANGER
Como detección sistemática pero se ha sustituido por una técnica similar de la generación Siguiente y se supone de conjuntos comerciales para dentificar el complejo del telomerasas y los genes de shelterina.
Las mutaciones pueden abarcar dos alelos Lidia alelicos pero en casi todos los casos de anemia aplásica síndrome mielodisplásico y leucemia de mieloide miel, fibrosis pulmonar idiopática y cirrosis hepática la mutación incluye un solo gen.
ANALISIS IN SILICO
Se emplea el sitio de la mutación y estudios funcionales antes de dilucidar la existencia de una mutación patogénica