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IM08 ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD - Coggle Diagram
IM08 ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
INTRODUCCIÓN
HISTORIA Y DEFINICIONES
Polimorfismo de los genes HLA
HLA de clase II es menos polimórfica
Hablamos de HLA o antígeno leucocitario humano cuando nos referimos al ser humano, pero en el resto de especies se denomina Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)
Locus
Moléculas HLA de clase I --> A, B y C
Moléculas HLA de clase II --> DQA, DQB, DRB, DPA y DPB
Descubrimiento de los antígenos de histocompatibilidad
Restricción de HLA
Años 60, Dr. Doherty y Dr. Zinkermagel, descubren la restricción HLA
Experimento
:
1- Cocultivo de células citotóxicas (A) con células presentadoras de antígenos infectadas (A) --> Citotoxicidad y lisis de la célula diana
2- Cocultivo de células citotóxicas (A) con células presentadoras de antígenos no infectadas (A) --> No se produce lisis
3- Cocultivo de células citotóxicas (A) con células presentadoras de antígenos infectados (B) --> Se reconoce pero no se produce lisis
Conclusión
Para eliminar una célula infectada se necesita:
Reconocer un péptido del virus
Reconocer una molécula de HLA propia
Función de las moléculas del MHC
Don Wiley y Jack Strominger, Pamela Bjorkman --> cristalografía, técnicas de purificación para visualizar la molécula de HLA
Se visualiza un surco en la molécula donde se aloja el péptido
Se empieza a deducir a principios de siglo XX, en un laboratorio de estudios tumorales con ratones
Los ratones de mismo fenotipo rechazaban menos los trasvases de tumores que de un fenotipo diferente
1930, laboratorios Jackson, estudios con cepas cosanguíneas o in breed,
Se observa que cuando se trasplantan injertos de cepas de otro origen se rechazan
Años 50, Jean Dausset, hematólogo francés, observa los anticuerpos leucoaglutinantes, y antígenos HLA
Definiciones
Polimorfismo
: variación genética dentro de una población, característica importante del HLA
Poligénico
: tenemos varios genes para la misma molécula de HLA
Alelos
: formas diferentes de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie
Codominancia
: expresión simultánea de genes homólogos de ambos cromosomas, con los HLA se expresan en la superfície 6 tipos de HLA clase I, 3 del padre y 3 de la madre
Fenotipo HLA
: conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que están expresados en las células de un individuo, es lo que se puede reconocer en la membrana celular
Genotipo HLA
: constitución genética de un individuo se exprese o no
Haplotipo
: conjunto de genes ligados entre si y heredados en bloque en un mismo cromosoma por cercanía
ORGANIZACIÓN GENERAL, MOLÉCULAS Y GENES
Visión global de genes y moléculas de clase II en una célula
Las células presentadoras de antígenos expresan HLA de clase I y de clase II
Las células nucleadas solo presentan HLA de clase I
Los genes que codifican para las moléculas de
HLA
se encuentran en el
brazo corto del cromosoma 6
La
Beta-2-microglobulina
(cromosoma 17) forma parte de la estructura de la HLA de clase I y sirve para
estabilizar la cadena variable polimórfica de las HLA I
En cambio las
HLA II
van a tener 2 cadenas,
A y B y ambas tendrán una zona polimórfica
El numero total de de moléculas de HLA de clase I y de clase II es superior a 100.000 por cada clase, repartida en 6 productos distintos
Genes HLA
Las moléculas de HLA se codifican en el brazo corto del cromosoma 6
Regiones
Región que codifica
HLA de clase I
:
Codifica para moléculas de HLA clásicas (A, B y C)
Codifica moléculas no clásicas (HLA G, HLA F y HLA E)
Región que codifica
HLA de clase II
:
(DP, DM, DQ y DR)
Cadenas alfa y beta
Proteasoma (principalmente clase I)
TAP 1 o Tapasina (facilita el procesamiento antigénico de clase I)
Región de
clase III
: en medio de las dos regiones anteriores
Citosinas, genes que codifican para el complemento... moléculas menos polimórficas
Estructura de las moléculas
HLA de clase I
Cadena alfa
(variable, polimórfica)
Dominios alfa1 y alfa2
: los más polimórficos, crean un hueco donde se aloja el péptido y interaccionará con el TCR
Dominio transmembrana alfa3
- unión a la membrana estabilizada con beta2-microglobulina
Microglobulina beta2
(constante): cromosoma 17, unido de manera no covalente
Se expresan en todas las células nucleadas del organismo
Alojan péptidos más pequeños (entre 9 y 12 aa)
HLA de clase II
2 cadenas polipeptídicas alfa y beta, ambas variables y con 2 dominios
Cadena alfa tendrá dominios alfa1 y alfa2
Cadena beta tendrá dominios beta1 y beta2
Los dominios
alfa1 y beta1 son los más polimórficos
Los dominios
alfa2 y beta2 son transmembrana con dominio citoplasmático
Alojan péptidos más grandes
Región de unión a péptidos
IMPORTANTE: Ambas moléculas HLA de clase I y de clase II necesitan alojar un péptido en su surco peptídico para estabilizarse y expresarse
Denro del surco existen bolsillos o pockets que es donde se va a acumular más polimorfismo
HERENCIA DEL SISTEMA HLA
La probabilidad de heredar un haplotipo es del 25% --> sigue la genética mendeliana
EXPRESIÓN DE HLA EN LAS CÉLULAS Y SU PAPEL
Compartimentos corporales y sistema inmune
HLA I --> péptidos intracelulares a CD8
Intererones tipo 1 (INF-alfa y INF-beta)
HLA II --> péptidos procesados de antígenos extracelulares a CD4
INF-gamma
Las citoquinas mejoran la expresión de MHC al estimular la transcripción de genes de clase I y clase II en una amplia variedad de tipos de células
Ni los hematíes ni las neuronas expresan HLA de clase I
Las
moléculas de HLA de clase II se expresan en
:
Células presentadoras de antígenos (CPA)
Células dendríticas
Macrófagos
Linfocitos B
Epitelio tímico (para selección de las células T)
linfocitos T
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICA: VÍAS
Procesamiento HLA clase I
Célula infectada por un virus
Célula tumoral
Fases
1- Transcripción de
genes virales
2-
Proteasoma
digiere proteínas y pasan al
retículo endoplasmático
por el
TAP transporter (TAP1 o TAP2)
donde se hacen más pequeños
3- Síntesis de la
cadena alfa de la molécula de HLA de clase I
(prot. calnexina en el surco mientras madura)
4- En el
Golgi
se empiezan a expresar los
péptidos dentro de la molécula de HLA de clase I
5- Se expresa en la
membrana
gracias a la estabilización con la
beta2-microglobulina
, la calnexina sale y el
péptido se une al surco
Procesamiento HLA clase II
Fases
1-
Antígenos proteicos endocitados
2-
Endosomas
tempranos --> Endosomas tardíos --> Lisosomas (pH acidificandose)
3-
Cadenas de HLA II alfa y beta
expresándose en el
retículo
y
cadena invariante
(estabiliza el surco)
4-
Unión con el lisosoma
: se rompe la cadena accesoria quedándo el
péptido CLIP
que estabiliza las moléculas
5-
HLA-DM sustituye el péptido CLIP
y estabiliza también la molécula de HLA de clase II hasta que se cargue el péptido
6-
Se expresa la molécula
Es un proceso complejo, se especula que es así porque el proceso de HLA de clase II también se da en células que tienen procesamiento de clase I
Por lo cuál es una manera de que no se carguen otros péptidos que pueden estar en el RE o en el endosoma
Hay evidencias de un tercer tipo de procesamiento llamado cross-presentation donde péptidos procesados para clase I pueden presentarse en moléculas de HLA de clase II
Los linfocitos CD4 también promueven la presentación cruzada, es decir, que las células presentadoras no solo interaccionan con células Th sino que pueden interaccionar a la vez con Th y CD8+
Variabilidad en la secuencia de aminoácidos
HLA clase I: máximo de variabilidad en el dominio alfa1 y alfa2
Topología HLA-TCR
¿Cómo influye el polimorfismo HLA en la respuesta inmune?
En la creación del repertorio de linfocitos en el timo
En la selección de péptidos antigénicos que se van a alojar
En la cooperación linfocitos T y linfocitos B
En la eliminación de las células infectadas por virus
En la activación de los macrófagos
¿Qué ventaja tiene que el sistema HLA sea tan polimórfico?
Amplia la capacidad de respuesta inmunológica a nivel poblacional (como especie), no a nivel de individuo
La célula T reconoce la molécula de HLA a través de las zonas más exteriores del surco
El TCR reconocerá el antígeno
HLA, RESPUESTA INMUNE Y ENFERMEDAD
Nomenclatura
1- HLA seguido de guión con el gen
2- Si tenemos un * esto indica que se ha hecho por biología molecular
3- Su ausencia se indica que se ha hecho por serología
4- Seguidamente tenemos el grupo alélico
5- Despues se añade un ":" y la especificidad del grupo alélico
6- Finalmente, se puede especificar más pero en la realidad se suele parar aquí
Ejemplo normal: HLA-A*02:101
Ejemplo largo: HLA-A*02:101:01:02N
Existen patologías asociadas con tener un tipo de HLA (ej: celiaquía)
Suelen ser enfermedades:
Autoinmunes
Directamente causadas por agentes microbianos o extrínsecos (infecciosas)
Riesgo relativo
: riesgo latente de adquirir una patología determinada por poseer un alelo en cuestión, respecto a personas que no lo poseen
Desequilibrio de ligamiento
: Tendencia de ciertos alelos a asociarse entre sí y heredarse de forma conjunta