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Genetik von Krebserkrankungen - Coggle Diagram
Genetik von Krebserkrankungen
Tumorentstehung
Abfolge (somatischer) Mutationen mit klonaler Expansion der mutierten Zellen (3-5 Mutationen bis zur Entartung)
Beispiel Darmkrebs
Mutation im APC-Gen
Ereignis (LOH)
Adenom, Polypenbildung
(p53 --> RAS --> MCC --> DCC)
Carcinom (Invasion durch BM)
Metastasen
Klassen von Krebsgenen
(Proto-)Onkogene
Wachstumsfaktoren
1 Mutation ausreichend
gain of function (immer gleiche/ähnliche Mutation)
meist initiierende Mutationen
lassen sich durch Genanalysen & Mausmodelle identifizieren
Tumorsupressorgene
Proteine, die Apoptose einleiten bzw. Zellteilung stoppen
2 Mutationen nötig (Knudson's Two-Hit-Modell)
loss of function (verschiedene Mutationen)
DNA-Reparaturgene
2 Mutationen nötig (Knudson's Two-Hit-Modell)
loss of function (verschiedene Mutationen)
Bösartige Tumoren
schnelles Wachstum
Infiltration (Eindringen in Umgebung)
Destruktion (Zerstörung hist. Ordnung)
Mutationsytypen
Driver-Mutationen
tumorspezifisch
relevant für Tumorwachstum
Passenger-Muationen
tumorspezifisch
nicht relevant für Tumorwachstum
MSI-Tumore
Tendenz Mutationen anzuhäufen
Defekt in DNA-Reperaturgenen
hereditäre Krebsformen
5% aller Tumoren
disponierende Genveränderung in allen Zellen
meist autosomal dominant (50% Wh-Risiko für erstgradige Verwandte)
HNPCC
genetische Grundlagen
autosomal dominant
60% Mutation in DNA-Reperaturgene (Lynch-Syndrom)
Gene für Basen-Mismatch-Reperatur (MLH: Endonukleasen, MSH: Erkennen Fehler)
MSH2 (ca. 1/3)
MLH1 (ca. 1/3)
MSH6, PMS2
MSI+ (größere Streuung in der Größe von PCR-Produkten)
Veranlagungen
Kolorektales Karzinom (60-80%)
Endometrium-Karzinom (40-60%)
(Urothel, Dünndarm, Magen, Ovar etc.)
kein erhöhtes Risiko für Melanome
Amsterdam-Kriterien:
über 3 Familienmitglieder betroffen
Fall mit Diagnose vor 50. LJ
(revidierte) Bethesda Kriterien (Ind. zur molekulargen. Analyse: mind. 1 Kriterium muss zutreffen)
Familie
kolorekt. Karz. + mind. 1 erstgrad. Verwandter mit HNPCC-Tumor (<50)
kolorekt. Karz. + mind. 2 erstgrad./zweitgrad. Verandte mit HNPCC-Tumor (unabh. vom Alter)
Patient
Darmkrebs vor 50. LJ
Syn-/metachrone HNPCC-Tumoren (unabh. vom Alter)
kolorektales Karz. mit MSI-H (<60)
Diagnostisches Vorgehen
Humangenet. Beratung (gen. Disposition etc.)
Familienanamnese
Revidierte Bethesda-Krieterien?
MSI-Untersuchung an Tumorgewebe aus Familie
MSI+ --> molekulargen. Blutuntersuchung der Indexperson auf Keimbahn-Mutation
Beratung, evt. prädiktive Diagnostik von Familienmitgliedern
Früherkennungs-Untersuchungen
Sporadische Tumoren
95% aller Tumoren
gen. Veränderung auf Tumorzellen beschränkt
evt. Risiko für Familie (multifaktorielle Vererbung)
CML
Diagnostik
Nachweis des Ph/BCR-ABL-positiven Klons
Chromosomenanalyse/Zytogenetik
Initialdiagnose
KM-Punktion zur Therapieevaluation
Verdacht auf Progression
FISH
(2 Farben an einem Chromosm)
Initialdiagnose
Nachweis maskierter Translokationen
Deletion am Bruchpunkt
Quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR)
: am empfindlichsten
Philadelphia-Translokation (Ph+)
ABL-Gen von Chrom 9 gelangt unter Kontrolle
von Promotor des
BCR von Chrom 22
ABL: Tyrosinkinase
BCR: B-Zell-Rezeptor
vermehrte Expression + keine Regulation
Varianten
90-95%: t(9;22)(q34;q11) --> modifiziertes Chrom. 22 = Philadelphia Chromosom
5-10%: Ph-Translokation mit anderen Chrom.
maskierte Ph-Translokation (Chrom. 9&22 erscheinen normal)
Therapie
Deletionen im Bruchpunktbereich/sekundäre Veränderungen --> schlechtere Prognose
Imatinib: inhibiert spez. die BCR-ABL-Tyrosinkinase
Probleme
Resistenz-Entwicklung
Muation in BCR-ABL --> Imatinib bindet nicht mehr
BCR-ABL Ampflifikation
Entstehung unabhängier Klone
z.B. Trisomie 8