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Protéines matricielles non collagéniques : Laminines - Coggle Diagram
Protéines matricielles non collagéniques : Laminines
Structures
Hétérotrimérique
Structure cruciforme, bras réunis au centre par des S-S
3 bras courts constitués de séq type EGF (60 résidus AA dont 8 Cys) interrompues ou terminées par 7 domaines globulaires. Globules Nter homologues
1 long dont AA forment domaine alpha hélicoïdal (domaines II et I). Les chaînes beta et gamma terminent le domaine I et sont reliées par S-S. Chaîne alpha continue en 5 domaines globulaires (motifs G1 à G5)
1 grande chaîne A ou alpha
2 chaînes courtes B1 ou beta + B2 ou gamma
Synthèse et assemblage des chaînes
Chaînes = produits de gènes distincts
Epissage différentiel important : multiples variants des différentes chaînes (5 alpha, 3 beta et 3 gamma)
Assemblage → 15 laminines différentes :
LN-1
à
LN-15
dont les 4 principales sont LN-1, 2, 5 et 10
Synthèse des différentes chaînes dans RE → Assemblage des 3 chaînes dans RE et stabilisation en état dimérique par ponts S-S requis pour transfert vers Golgi pour glycosylation qui protège de la dégradation → sécrétion → remaniement pour donner isoforme (clivage proteolytique à Cter pour certaines chaînes alpha)
Expression et distrib des isoformes
Laminines = composants ubiquitaire des mb basales
Assemblage chaînes varie de façon spacio temporelle
Exp° precoce au cours du dev embryon
Beta 1 et gamma 1 détéctées stade 2-4 cellules
Laminine 1 secretée dès stade 16 cellules
Chaînes alpha 1, 3 et 5 exprimées par cell epith. nouvellement formées (à partir du mésenchyme). Alpha 4 restreinte aux cell endoth.
Rôles spé de chq isoformes
Rôles dans formation et stabilisation des membranes basales
En raison de ses capacités d'auto association et d'asso avec autres constituants de mb basale
Auto association
formation réseaux capables d'interagir avec mol = lien avec d'autres reseaux de la mb basale = établissement d'un feuillet
Auto asso LN-1 par domaines Nter globulaires → réseau hexagonal
Polymerisation reversible ncssitant des c° de laminine et Ca2+ minimales
Hétéro-dimérisation des LN-5 et LN-6 (chaînes alpha3, alpha4, gamma2 dépourvues de domaine globulaire Nter) par des ponts S-S puis auto assemblage des dimères → réseau hexagonal
Interactions avec les autres constituants matriciels
Entactine = nidogène
2 domaines globulaires G1 et G2 séparé par courte séq peptidique. G2 interagit avec le collagène IV ou axe protéique du perlécane (principal PGHS des mb basales)
1 domaine central linéaire : 5 motifs EGF-like (6 résidus Cys)
1 domaine Cter globulaire G3 interagissant avec motif EGF-like de gamma1
→ entactine permet connexion des 2 principaux réseaux de mb basale (LN et collagène IV). 10 des 15 lamines (via gamma1) peuvent interagir avec entactine
Interactions additionnelles
Séquence peptidique comprenant les domaines G4 et G5 de laminine possède une act de liaison à l'héparine → perlécane se lie à la fois a laminine et à l'entactine
Liaison avec certaines proteases et certains FC
Ces multiples interactions de la laminine avec elle même et les autres constituants des mb basales régulent leurs act en modifiant conformation et orientation spatiale
Interactions cellulaires
Différents sites de liaison aux intégrines
Fragment P1 (1er site décrit chez souris)
résistant à la pepsine,, présence d'une séq RGD sur alpha1. RGD cryptique, ne devient accessible qu'après dégradation proteolytique du domaine IVa adjacent. Reconnu par
intégrines alpha-nu-beta3
Chez l'Homme : pas de séq RGD mais RAD (Arg-Ala-Asp) sans propriété adhérente
Fragment E1 : alpha1-beta1, alpha2-beta1. Pas de séq RGD, médiée par intégrines liant collagène
Fragment E8 : principal site de liaison cellulaire de LN-1, formé de Cter de triple hélice et des domaines globulaires G1 à G3 de alpha1. Reconnu par
intégrines alpha6-beta1
(la plupart des cell) ou
alpha7-beta1
(myoblastes, cellules de melanome)
→ pour être reconnu, fragment doit avoir confo adéquate. Site de liaison dans domaines globulaires. Confo correcte reconnue par intégrines requiert présence d'un segment hélicoïdal
Interaction cellulaire non médiée par intégrines
Site mineur = 2 dernier sites globulaires de alpha1
Interaction cellulaire indep des intégrines et perturbée par héparine
Interaction cellulaire médiée par une glycoprot extracell :
alpha-dystroglycane
liée à mb cellulaire par une glycoprot transmb, la
beta dystroglycane
elle même liée par dystrophine (liaison avec actine)
Rôles
Dév embryonnaire
Délétion gène
LAMA
(droso) ou
LAMC1
(souris) codant alpha1 → mortalité embryonnaire précoce. Idem pour KO du gène codant chaîne beta1 des intégrines → absolue ncssité d'une laminine fonctionnelle et interaction laminine/integrine dans dev embryonnaire
Aucune patho chez adulte asso à mutations sur ces polypeptides
Adhérence cellulaire : Cellules
CaCo
= lignée entérocytaire humaine → adhérence différente si LN différente. LN-10 étant la + adhésive suivie de LN-2, 5 puis 1. Isoformes fonctionnellement distinctes.
Prolif : LN-2, 5 et 10 fournissent stimulii de prolif. Adherence favorise prolif. LN-1 a un rôle dans différenciation (cell + compactes)
LN-5 et migration des cellules de carcinome
Carcinome = cancer issu de cell epith. ayant perdu ctrl de la prolif et différenciation
Caractère malin dû à la capacité de traverser la lame basale, envahir le tissu conj sous jacent et fonder des metastases → implication de LN-5 avec augmentation de sa synthèse par les cell bourgeonnantes de ces tumeurs
2 formes moleculaires de LN-5 asso à migration
Sécrétée (forme précurseur) : substrat propice à migration
Mature (clivage alpha3 et gamma2) : cohésion épithelio-mésenchymateuse. Attaque proteolytique → désassemblage des hémi-desmosomes (sur pôle basal des cell epith.) → instabilité adherence → migration et acquisition proprio chimiotactisme donc cell attirées par laminine
Cell metastatique lient preferentiellement Ln et ont d'avatange de R de Ln → chimiotactisme