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recettori associati ad enzimi - Coggle Diagram
recettori associati ad enzimi
generalità
(1)
simili a GPCR, ma con differenze:
trasduzione del segnale non comporta pp G
il recettore è strutturalmente molto diverso da GPCR
primo anello della catena di trasduzione è una componente con attività enzimatica
intrinseca
o
attivata dal recettore
(2)
catena di trasduzione del segnale
1) ligando interagisce con dominio extracellulare, i ligandi sono si norma pp grandi che interagiscono con domini di interazione speicifici
2)
RTK
(recettore trasnmembrana) : dominio trasmissione singolo ad alfa elica, dominio intracellulare determina inizio della trasmissione del segnale con attività enzimatica (esempio recettore RTK)
3) recettore
attivato
: il suo dominio Tyr chinasi determina fosforilazione dei Tyr sulle catene laterali dei recettori stessi
4) a valle la trasduzione è simile ai meccanismi già visti con GPCR
RTK
recettori tirosina chinasi
(1)
famiglie
recettori dell'
EGF
: attivati da pp segnale EGF (fattore di crescita epidermico) che stimola la
crescita e proliferazione
recettori di
insulina
: insulina stimola
metabolismo carboidrati
e
sintesi proteica
recettore
IGF1
: stimolato dall'IGF1 (fattore di crescita simile ad insulina) per
sopravvivenza cellulare
recettore
Trk
: attivato da
NGF
(fattore di crescita dei nervi) e stimola la
sopravvivenza
e
crescita
dei neuroni
recettori di
PDGF
: attivato da questo fattore di crescita derivato dalle piastrine, stimola
crescita
e
sopravvivenza
recettore di
MCSF
: attivato da fattore di crescita che stimola le colonie macrofagiche, quindi per
proliferazione dei macrofagi-monociti
recettore
FGF
: attivato da questo fattore di crescita dei fibroblasti, stimola
proliferazione
di ≠ tipi di cellule ed
inibisce il differenziamento
di alcune specie cellulari
recettori del
VEGF
: attivati dal fattore di crescita dell'endotelio muscolare, stimola
angiogenesi
recettore
Eph
: attivato da
efrina
, stimola
angiogenesi
e guida la
migrazione cellulare
famiglie spesso suddivise in sotto famiglie (RTK 60 conosciute)
(2)
meccanismo di trasduzione
ligando proteico si lega al dominio extracelluare del recettore, struttura molto complessa
. essendo dominio transmembrana una singola porzione ad alfa elica, no cambiamento conformazionale significativo che attiva il domino intracellulare (no come GPCR)
1) attivazione del recettore mediato da accoppiamento a secondo recettore: ligando si lega e crea un ponte fra due RTK
inattive
, avvicinandole
2) quindi processo di transautofosforilazione (due domini si fosforilano fra loro), quindi ho
attivaizone
dei domini chinassi, che a loro volta espongono altri siti fosforilabili con domini Ser/Tyr
3) siti riconosciuti come siti di legame da pp segnale per trasdurre a valle
eccezioni:
recettore insulina: esiste come dimmelo per legame disolfuro fra i recettori, quando fosforilato esprime domini chinasici che attivano fattore intracellulare
IRS1
, fosforila siti multipli che legano ulteriori molecole segnale => amplificazione dei siti di ancoraggio per pp segnale
recettore EGF: ligando cambia conformazione recettore, 2 dimezzano attorcigliandosi, quindi 1 dei due fosforila con
dominio attivatore
chiarisco induce il cambiamento nel
dominio ricevente
, che fosforila code ≠ dei due recettori che si dispiegano ed espongono siti di riconoscimento di altre pp
(3)
pp di segnalazione per RTK, con domini SH2
(a)
una delle prime pp
attivate
da RTk è
fosfolipasi C gamma
, diverse strutturalmente da fosfolipaci C beta, ma meccanismo analogo: lega residui fosforilati di RTK e poi attiva la via di segnalazione che idrolizza IP3, quindi Ca++, quindi chinasi C
altra pp che trasmette è
PI3 chinasi
, fosfoinositide chinasi fosforila lipidi di membrana che fungono da siti di ancoraggio ad altre pp, quindi si creano dei complessi di segnalazione sul citosol
pp
GAP
che attiva GTP sintasi
sarc tirosina chiansi citoplasmática
che fosforila ≠ pp bersaglio
(b)
domini di interazione
SH2
: specifici domini di interazione per legare dominio di fosforilazione di tirosina, budini riconscono residui Tyr-P
PTD
: phorilated tyr binding domain, che riconoscono anche essi Tyr-P
questi moduli inseriti in struttura della pp molto compatti NON comportano cambiamenti conformazioni della pp di cui fanno parte, che è + grande
SH3
: dominoi che riconosce residui ricchi di propina, così attacca sia recettore che altre pp avvicinandole al recettore stesso
specificità di legame a un recettore con Tyr-P dipende da intorno proteico di SH2
≠ pp legano su Tyr-P di ≠ recettori:
PI3K -> Tyr 740, Tyr 751
GAP -> Tyr 771
C gamma -> Tyr 1003, Tyr 1021
(c)
interruzione della segnalazione
attacco di pp a residui di fosforilazione del recettore trasmette segnale in avanti ma anche feedback negativo
fosforilazione Tyr determina il riconoscimento di pp
CBCL
: interagiscono con il domino SH2 e coniugano ubiquitina al recettore, quindi degradazione in lisosoma (ubiquitina lega
clatrina
-> lisosoma)
nei neuroni mecanissmi di internalizzazione usati per portare segnale da assoni a soma (?), RTK internalizzato in endosoma, ma non degradato e parte intracellulare rimane esposta durante il trasporto, quindi segnale in tutta la cellula fino al nucleo => meccanismo che mantiene cellula in vita sotto stimolo di NGF in assona
(4)
GTPasi RAS in segnalazione da RTK
RAS superfamiglia di pp GTPasiche monomeriche, con RTK sono
Rho
e
Ras
(a)
Ras
:
legate a 1 + lipidi, spesso in prossimità di RTK
meccanismo: pp monomeriche interruttore,
inattivate
quando legate a GDP,
attivate
quando legate a GTP
due tipi che ne influenzano l'attività:
GAP
GTPasi activating pp, che agisce su Ras quindi Ras-GAP;
GEF
guanilic exchange factor, quindi Ras-GEF
GEF facilità uscita GDP da Ras ed entrata di GTP quindi
attiva
, mentre GAP defosforila Ras
inattivandolo
un RTK per attivare il pathway blocca GAP: atttivazione del recettore recluta con dominio fosforilato una pp adattatrice con due SH3 che fa da linker a GEF attivando Ras
Ras agisce su
MAP chinasi
mitogen activated pp
(b)
MAP chinasi
segnale mediato da RTk-Ras transiente
con analisi FRET ho cambiamento radiazione da 528 a 617 nm, indice che GTP lega Ras, segnale decade da circa 5 min, quindi per regolare attività a lunga durata della cellula uso pp
MAPK
MAPK
: modulo di 3 pp che trasmettono il segnale per + tempo in base alle necessità.
meccanismo: Ras
attiva
attiva
MAPKKK
(MAP chinasi chinasi chinasi) -> attiva
MEK
(MAP chinasi chinasi) -> attiva
ERK
(MAP chinasi) -> entra in nucleo e attiva trascrizione geni
risposta immediata
-> attivano trascrizione geni
a lungo termine
che implicano sintesi di pp
durata determinata da feedback -, Ras defosforilato, MAPK defosforilato da fosfatasi specifiche e MAPK fosforila direttametne Ras interrompendo il segnal
in base a quante fosfatasi sono
attive
si ha interruzione + - lunga del segnale ( più il ritardo di sintesi pp)
pp impalcatura e fenomeni di interferenza
MAPK oltre a trasmettere segnale porta meccanismo a cascata
evitano la dispersione del segnale ed evitano chinasi che mediano una risposta specifica attivino altre vie di segnalazione
lievito: attivazione di 2 vie, una da risposta di accoppiamento con proprio fattore, l'altra sintesi di glicerolo sensibile ad alta osmolarità. Entrambe mediate da 3 MAPK assemblate in una cascata funzionale e mantenute in gerarchia da pp impalcatura che le lega tutte. Risposte non si mischiano perché prima chinasi specifica per una via per pp impalcatura
(b)
Rho
GTPasi monomeriche della superfamiglia RAS, collegano RTK al citoscheletro (alcuni recettori hanno risposta in modificazione della struttura della cellula su citoscheletro)
Rho trasducono questo segnale portando il segnale da RTK a citoscheletro
funzioni regolate da Rho:
cambiamento forma cellula
migrazione cellulare
crescita assonale e orientamento assoni
meccanismo invasività
adesione cellulare
sopravvivenza e ciclo cellulare
Rho sono
peliotropiche
: si sviluppano in ≠ contesti
meccanismo: attivati da fattori Rho-GEF e inattivati da Rho-GAP, Rho
inattivo
normalmente legato a memebrana cellualre con code lipidiche (tranne RhoA che è nel citosol e legato a inbitore di GEF)
allungamento assone prevede la crescita con la struttura del
cono di crescita
: si allunga in direzione specifica garantita da meccanismo di segnalazione attivato da
efrina
, legata alla superficie cellulare nei punti in cui assona non deve migrare. Cono raggiunge questi settori allora si ha
collasso
del cono di crescita.
recettore di efrina è
Eph
che dimerizza, recluta tirosina chinasi citosol su sito fosforilato attivandola. Quindi chinasi fosforila
efexina
che è un sito legato alla coda del recettore Eph. Questa
attiva
porta allo scambio GDP-GTP in RhoA a dare contrazione di actina collegata a miosina
(5)
fosfoinositide 3 chinasi PI3
altra risposta mediata da RTK, di cui un sito fosforilato attiva PI3 chinasi
(a)
fosfoinositide: molecola con parte simmetrica in membrana e ponte fosfodiesterico nel citosol costituito di un PI
PI ha diversi siti che possono essere fosforilati, si hanno due vie:
via che porta a formazione di PI 4,5-biP che è substrato di fosfolipasi C, a dare IP3 e diacilglicerolo
via mediata da PI3k che fosforila su sito 3: se fosforilazione su C3 da PI3-P, se su C4 da PI 3,4-bP, il componente della catalisi è quando substrato viene sequestrato dalla PI3 chiansi a dare PI 3,4,5 triP
PI 3,4,5 triP
rimane in membrana e riconosciuto come sito di attacco di pp segnalatrici grazie al domino PH specifico per
plextrina
che portano il segnale a valle della via
oltre a pp con PH entrano in gioco pp segnalatrice in determinata zona di membrana sempre con quelle componenti della via
poi meccansimo di disinnesta con delle fosfatasi di PI
(b)
struttura PI3K
≠ isoforme, alcune attivate da GPCR
dimeri, con dominio catalitico comune attivabile da GPCR e RTK
dominio regolatori differisce:
RTK sono chinasi del gruppo 1A, con 2 domini SH2 che legano due siti di fosforilazione di RTK
attivo
-1B invece attivate da sub beta e gamma delle pp G
sia 1A che 1B sub catalitica può essere direttamente attivata da Ras
PI3K - AKT in sopravvivenza e crescita cellulare
via di segnalazione attivata da PI3K mediata da pp
AKT
(o pp chinasi B, PKB). uno dei meccanismi + importanti
PDK1 altra molecola che media, in particolare PDK1 + KT importanti per la
sopravvivenza
e la
crescita
cellulare
entrambe contengono domini PH che riconoscono domini plextrina che si creano grazie ad attacco di PI3K su PI 3,4,5, triP.
1) PDK1 e AKT attaccano la membrana su questi siti (zattere)
2) PDK1 legato si
attiva
e fosforila AKT, mente AKT viene fosforilato da pp mTOR come feedback +
3) AKT
attiva
determina attivazione di ≠ pp a valle che danno effetto biologico
mTOR
: target of rapamincine, attiva AKT, a sua volta attivato da AKT stessa. poche si assembla in due complessi ≠ e può svolgere una serie di funzioni coordinate che attivano ≠ pathway ( esempio crescita ribosomi, degradazione pp, crescita cellulare)
sopravvivenza cellualare
AKT determina sopravvivenza cellulare perché una volta
attiva
attiva il complesso
BAD-pp
che inibisce apoptosi
complesso
attivo
determina il blocca della AKT nella conformazione in grado di inibire apoptosi, quindi se cellula non riceve segnale che attiva pathway viene degradata
crescita celluare
mTOR stimolato da AKT è poi coinvolto nella crescita e proliferazione cellulare
questo fa parte di due complessi
complesso 2: mTOR con funzione stimolatori di Rho e di fosforilaizone di AKT
complesso 1: determina sintesi di ribosomi e pp con blocco della degradazione, + intatte nutrimenti e metabolismo >
in assenza di fattori di crescita,
TSC2
che è una GAP è
attiva
. Mantiene
RHEB
inattiva
con GDP e quindi non si attiva mTOR del complesso 1
in presenza di fattore di crescita AKT
attiva
quindi fosforila TSC2 che attiva Rheb con GTP e si ha attivazione di complesso 1 e crescita cellulare
(6)
segnalazione incrociata fra RTK e GPCR
le vie di segnalazione tendono a convergere nella cellula, in alcuni casi a valle, ma spesso due vie trasducono segnale della stessa via
attivazione GPCR -> pp G -> fosfolipasi c beta -> IP3 -> diacilglicerolo, il primo agisce fino a CAM chinasi. il secondo regola trascrizione con PKC
allo stesso tempo si attivano RTK -> fosfolipasi c gamma -> diacilglicerolo
=> la via del diacilglicerolo converge
MA ce ne sono di molte altre, quindi grazie alla sovrapposizione dei diversi segnali e vie di trasmissione si ha un effetto ultimo dovuto al coordinamento di esse che danno delle risposte altamente specifiche
recettori associati a TIROSINE CHINASI CITOPLASMATICHE
(1)
componente chinasica non nel recettore stesso bensì recettori associati ad enzimi chinasici citosolici
familfia delle
*SRK
: media la via di segnalazione che regolai linfociti (yes, fgf, sarc, lck, blk, hck), ciascuna con i propri recettori
pp ancorate in prossimità del recettore con domini per lo stesso: SH2 e SH3, spesso legate alla membrana con code lipide covalentemente legate alla pp stessa
meccanismo:
recettore si attiva
lega pp SRK
fosforila la molecola bersaglio
sarc sono in grado di legare le RTK fosforilandole che quindi rifosforilano altri SRK etc, permettendo di integrare due vie di segnalazione
alcune tirosina chinasi convergono anche su GPCR ad esempio GS e GI possono fosforilare SRK creando un ulteriore incrocio di vie di segnalazione
(2)
recettori
(a)
integrine
. pp di memrbana che legano molecole intracellulari ed extracellulari.
quando una cellula si trova in presenza di una matrice cellulare con caratteristiche specifiche per la sua composizione, allora passa un segnale di informazioni posizionali, ossia le integrino determina adesioni forti in quella zona per richiamo di altre integrino. =>
zine di adesione focale
questo recettore ha una coda nel citosol riconosciuta da FAK chinasi di adesione focale che si fosforilano fra loro, con attivazione cooperativa che amplifica il segnale reclutando le SRK
citochine, JAK - STAT
molecoole con azione locale infiammatoria, i cui recettori possono mediare anche effetti di ormoni (ex prolattina)
recettore media segnalazione attivando via di segnalazione
JAK
, poi mediata da d STAT
JAK
: janus chains, con quattro forme
STAT
: signal traducente activator of transcription, con lament 6 isoforme che si assemblano in dimeri (etero o anche omodimeri)
meccanismo:
citochina determina la dimerizzaione di 2 recettori
2 sub JAK legate si trovano così vicine e si ha il cambiamento conformazionale
attivo
portandole ad autofosforilarsi reciprocamente
JAK
attive
fosforilano siti specifici del recettore che vengono riconosciuti dai domini SH2 di STAT
quindi si legano STAT al recettore permettendogli di essere fosforilate da JAK
STAT fosforilata si stacca dal recettore e dominio SH2 incrocia STAT partner creando un dimmelo di 2 STAT
il dimoro entra nel nucleo e si assembla in un complesso di regolazione della trascrizione
meccansimo di inibizione:
dimero STAT attiva degli elelementi regolatori che producono pp inibitorie che agiscono:
bloccando JAK
bloccando il recettore dall accesso di STAT
sequestrando il dimero che non lega DNA
meccansimo con
fosfatasi
: eliminano il fosfato dai residui di Tyr in maniera altamente specificia in base all'intorno proteico
citochina oltre a JAK STAT attiva spesso il pathway di MAPLK, le quali hanno siti di legame del pathway Ras - MAPK
superfamiglia di TGFbeta e recettori
(1)
TGF BETA
: transfering growth factor
suddivisi in due famiglie principali ossia delle
attivine
e
+pp morfogeniche dell'osso
+
coinvolte in processi di
sviluppo
,
reazione immunitaria
,
omeostasi
,
prolifferazione
,
sopravvivenza e differenziamento
possono mediare la funzione di ormoni ma + spesso usati per mediare funzioni locali
(2)
recettori
recettori con siti di legame per enzimi Ser/Thr chinasi e siti di fosforilazione
distonti in due famiglie:
tipo 1
e
tipo 2
inattive
sono sotto forma di omodiemeri ma quando si
attivano
creano un tetramero
il dominio ser the chinasi tipo 2 fosforila di domini di tipo 1
(3)
meccansimo di trasduzione
una via molto diretta di accesso al nucleo
recettore 1 attiva la fosforilazione di
Smad
che sono molecole ripiegate quando
inattive
e ne esistono di ≠ tipologie
recettore 1 e 2 fosforilano Smad ≠ in funzione della loro appartenza (attivino o pp morfologiche dell osso)
l'attivazione di Smad porta alla loro apertura a dare un tremerò che viene traslocato nel nucleo associandosi a pp accessorie a formare il
complesso di trascrizione
le Smad sono continuamente riciclate fra nucleo e citosol grazie anche ad azione di fosfatasi nel nucleo che defosforilano queste molecole
(4)
regolazione
a livello del recettore con meccanismi che rafforzano l intensità di segnalazione in modo da impattare sul turnover di Smad.:
il recettore può essere soggetto ad internalizzaione a dare degradazione nel proteosoma
recettore internalizzato ma lega
clatrina
che permette di amplificare questa via di segnalazione tramite l'uso delle pp
SARA
: Smad amor for recteptor activation che aumentano la fosforilazione di Smad
altrimenti ho regolazione con produzione di Smad in risposta di TGF beta che sono inibitorie (Smad 6 e 7). inibiscono a diversi livelli:
degradano Smad 4
attivano
SMURF
una ubiquitina lipasi che lega Smad4 e lo degrada
inibiscono Smad 2 e 3
attivano fosfatasi che defosforila il recettore