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vie di segnalazione alternative - Coggle Diagram
vie di segnalazione alternative
sistema delta notch
(1)
via antica, regola espressione genica con segnalazione basata su trasmissione segnale tramite contatto a brevissima distanza
sistema scoperto in Drosophila nelle cellule nervose dertivate da epiteliali
da un gruppo di cellule non specializzate si sviluppa una cellula nervosa perché espone una pp segnale di ligando del delta inibitoria
delta interagisce con un recettore notch sulle cellule bersaglio che scatenano un meccanismo di inibizione
(2)
meccanismo
bassato NON sulla produzione di secondi messaggeri bensì su degradazione proteolitica del recettore stesso
notch una volta sintetizzato viene inserito nella memrbana del Golgi ma
immaturo
si ha quindi un primo taglio proteolitico indipendente dalla segnalazione che determina un riassemblamento proteico in un eterodimero
eterodimero quindi trasportato ed inserito in membrana, questo ha un dominio extracellulare con domini simili a EGF che interagiscono con ligando delta della celluala adiacente
interazione notch delta provoca un secondo taglio proteolitico sul dominio extracellulare
il complesso delta notch quindi è endocitato nella cellula segnalatrice e la cellula ricevente dispone di una terza protesi che taglia la coda citologica di notch, la quale migra nel nucleo e si lega a pp in un complemento che lega serquenze di geni bersaglio di notch
complesso proteolitico detto
gamma secretasi
che comprende la
presenilina
coinvolta in alzerimer
recettore delta notch altamente glicosilato ed è il livello di glicosilazione che ne cambia affinità per i suoi ≠ ligandi
glicosilazione dovuta a
glicosiltransferasi
della famiglia
fringe
pp WNT
(1)
WNT: pp di segnalazione con coda di aa grassi covalentemente legata
19 pp ne fanno parte ed agiscono come mediatori locali e morfogeni
importanti durante lo sviluppo, codificate dal gene
wingless
e
INt1
agiscono attraverso due vie principali di segnalazione: via della polarità planare che determina polarità della cellula con Rho + via di WNT/
beta catenina
o via canonica
(2)
meccanismo della via canonica
WNT interagiscono con recettore
FRIZZLED
(7 domini transmembrana fra cui non GPCR) ad alta affinità
via inusuale perché usa come mediatore la proteolisi di beta catenina
beta catenina è concentrata a ridosso del citoscheletro nelle giunzioni cellulari
se libera nel citosol viene continuamente degradata tramite il
complesso di degradazione
complesso degradazione: 2 chinasi +
APC
+
axina
le due chinasi fosforilano beta catinina che diventa instabile essendo ubiquinata e quindi si degrada in proteosoma
pp
LRP
: interviene nel sistema ed in assenza di WNT il complesso di degradazione è
attivo
quando arriva segnale WNT lega recettore, si ha associazione con LRP e anche un associazione di pp mediatrice citologica
DISHEVELLED
al recettore
asina quindi reclutata da questo complesso liberando le chinasi che fosforilano LRP che permette il rilascio di APC che rimane nel citosol
beta catenina rilasciata non fosforilata entra quindi nel nucleo
nel nucleo un complesso di inibizione della trascrizione
LEF1/FCP
associato a
Groucho
che è il repressore viene attivato dal legame con beta catenina
si sgancia Groucho che attiva dei geni di risposta a WNT ossia di proliferazione cellulare
poi feedback negativo per interrompere segnale con inibitori prodotti dalla attivazione della tracrizione fra cui alcuni che bloccano dishvelled e altri che antagonizzano il legame WNT con recettore
Hedgehog
(1)
famiglia come WNT legate ad una coda lipidica che gli permette di legarsi alla memrbana cellulare
fortemente legate dagli
eparansolfati
della matrice extracelluare
legano recettori con molti passaggi di trasmissione
sistema complesso miulticomposto basato sull uso di regolatori latenti della trascrizione: pp normalmente degradata, quindi con segnale cerco di prevenirne la degradazione trasformando il repressore in attivatore della trascrizione
CI
cubitus interruptus
sistema complesso di segnalazione che regola i processi di proliferazione, condivide alcune componenti della via di segnalazione CK1 e GSK3
pp Hedgehog: derivano da tre geni che cofificano per sonic, desert e indian HED
scoperta attraverso un mutante di drosophila
funziona se collegata ad una moelcola di
colesterolo e una di acido grasso
se non collegata a colesterolo pp autocatalizza la propria idrolisi
(2)
meccasnimo inattiva
conformazione inattiva non trasmette il segnale
recettore composto da 12 domini trans e si chiama
Patched
, inserita nella membrana vicino al correttore di
Hog
in questa forma patched mantiene inattiva e vincolata a escile la pp intracellulare
Smmothead
Smoothed
inattiva
comporta il legame di CI al complesso di degradazione ed essendo attaccata a Costal 2 (?), questa recluta la chinasi
Fused
Fused lega un microtubuli e questo complesso richiama altre chinasi PKA, GSK3, CK1 che porta alla degradazione di CI
un frammento di CI arriva al nucleo a seguito di ubiquitinazione e processazione proteolitica portando quindi alla repressione dei geni Hedgehog che se espressi attivano la proliferazione
(3)
meccanismo con segnale Hedgehog
questa molecola interagisce con recettore Patched il quale viene internalizzato e degradato dai lisosomi
Quindi non c'è alcun effetto sulle vescicole con Smoothead che quindi è fosforilato da PKA e CK1 e attiva a sua volta i complessi che tengono CI acorato al microtubuli inibendo la proteolisi di CI e liberazione delle chiansi
CI trasformato nel nucleo attiva la trascrizione insieme al coltivatore
(4)
molecola
cicloparina
è contenuta nel giglio e blocca la via attivata da Hedgehog
negli invertebrati 3 tipi di CI
esistono dei meccanismi di spegnimento con feedback - in quanto CI nel nucleo promuove anche la trascrizione dei geni Patched che quindi viene espresso e porta allo spegnimento del segnale
vie di segnalazione dipendente da NFKB
(1)
risposta a stimoli infiammatori che agiscono attraverso una via mediata da NFKB
questa media due vie di segnalazione:
in organismi inferiori l'organizzazione del piano corporeo
negli organismi superiori la risposta infiammatoria che si associa spesso alla risposta immunitaria innata
sono coinvolti i recettori
TNFalfa
tumor necrosi Factor alfa, che sono divide in tre categorie
la via intracellulare è poi mediata da pp NFkB, composta da 5 gruppi: B1, B2, B, A, c RE, sono molecole con funzinoi omologhe e sono regolatori latenti della trascrizione, bloccate da sistemi intracellulari inibitori
la molecola inibitoria più comune è
IKB
di cui ci sono 3 isoforme alfa beta epsilon
(2)
una volta attivata la via si blocca la trascrizione di alcune centinaia di geni
meccanismo
attivazione del recettore determina la degradazione dell inibizione del fattore di trascrizione latente NFKB, quindi TNFalfa lega il recettore trimerico determinando l'attivazione del complesso
IKK
il complesso IKK è trimerico con due sub alfa e beta chinasiche ed una regolatori detta
NEMO
sub beta di IKK fosforila molecole di IKB legato a NFKB
IKB quindi viene ubiquitinato e degradato nel proteosoma
NFKB migra nel nucleo e si lega con coltivatore e determina la traccerizxone di geni bersaglio
(3)
meccanismo feedback negativo
tra i geni trascritti da NFKB c'è
IKBalfa
che torna in circolo e risequestra NFKB
in funzione dell intensità della stimolazione di TNFalfa o altri ligandi l'intensità di attivazione del circuito è diversa e può assumere un carattere ad
onde
feedback negativo genera onde insieme a concentrazione del ligando => ho attivazione di famiglie diverse di geni
questo meccanismo permette una discriminazione di una infiammazione acuta o cronica: se periodo di esposizione al ligando è breve allora il feedback - determina la degradazione del segnale subito dopo la prima ondata ed attiva una prima famiglia di geni
se tempo di esposizione è maggiore allora le ondate di trascrizione attivano un secondo gene in maniera ritardata portando ad un effetto finale diverso
recettori nucleari
(1)
regoaltori trascrizionali modulati dal ligando
alcune molecole, sono altamente idrofobe e quindi non necessitano della catena di trasduzione del segnale perché vengono direttamente internalizzate dalla cellula
i recettori sono all interno della cellula ed alcuni addirittura legati al DNA
molecola segnalatrice viene trasportata nel flusso sanguigno grazie a pp trasportatrici che la rilasciano in prossimità della cellula bersaglio
(2)
moelcole segnalatrici
molecole piccole con meccanismo di segnalazione simile fra loro
cortisone, testosterone, vitamina D, estradiolo sono tutti prodotti a partire da colesterolo + ormoni tiroidei che sono prodotti a partire da tirosina e coinvolti nella regolazione del metabolismo, come acido retinoico e tiroxina
recettori nucleari
recettore tiroidei e retinici sono nel nucleo mentre per gli steroidi sono nel citosol
recettori nucleari h
anno una struttura conservata per i diversi ligandi, si comporta anche da effettore
meccanismo molto diretto della regolazione della trascrizione
meccanismo deriva dai recettori dei perossisomi attivati dalla proliferazione
PPAR
che legano i prodotti del metabolismo lipidico
si pensa che abbiano avuto origine per adattametno funzionale
(3)
generalmente mantenuti
inattivi
da pp inibitorie MA in alcuni casi gli ormoni tiroidei è opposto quindi recettore mantenuto attivo ed ligando inattiva
attivazione del recettore:
ligando provoca il ripiegametno del recettore con sgancio ella pp inibitoria
cambiamento quindi conformazionale dei siti di esposizione di siti ad alta affinità per coattivatori
coltivatori determinano il ripiegamento del dominio di attivazione della trascrizione con recettore che lega DNA e attiva la trascrizione dei geni bersaglio
ligando in particolare si inserisce in una piccola tasca che poi si richiude piegando alfa elica per intrappolare il ligando e questo quindi espone un sito di lega per una alfa elica del coattivatore