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giunzioni cellulari e matrice extacelluare - Coggle Diagram
giunzioni cellulari e matrice extacelluare
giunzioni cellula cellula
(1)
generalità
(a)
cellule comunicano tra loro e ricevono sgnali
effetto ultimo della segnalazione è permettere ale cellule di coesistere come
sincizi funzionali
nei tessuti
due principali tessuti nell'organismo:
connettivo: funzione di riempimento e resistenza meccanica, cellule raramente hanno una interazione diretta con altre cellule perché immerse in matrice molto complessa e abbondante (stress meccanici sostenuti dalla matrice)
epiteliale: stress meccanici e fisici sostenuti grazie al fatto che le cellule
sono collegate da giunzioni cellula cellula e cellula matrice
epitelio: cellule in monostrato su lamina basale ondi le cellule interagiscono sulle pareti laterali con giunzioni di ancoraggio
(b)
tipi di giunzioni
giunzioni aderenti
: collegano direttamente i fasci di actina di una cellula a quelli della cellula vicina
giunzioni di ancoraggio
: collegano i filamenti intermedi a dare i
desmosomi
gunzione stretta
: sigilla gli spazi intercelluari per impedire il passaggio di molecole
giunzioni GAP
: formano canali che collegano direttamente il citosol di 2 cellule
giunzioni di ancoraggio cellula matrice
: si distinguono in legata ad actina ed
emidesmosomi
giunzioni sono costituite da pp transmemrbana collegate ai filamenti nel citosol:
integrina
e
caderine
(prima cellula matrice, seconda cellula cellula
giunzioni di ancoraggio cellula cellula si dividono in
giunzioni aderenti
e
desmosomi
, nelle prime ci sono
caderine classiche
mentre nelle seconde
caderine non classiche
caderine distinte in base alla analogia di sequenza
giunzioni di ancoraggio cellula matrice sono divise in
legata ad actina
che sfrutta
integrina
oppure negli
emidesmosomi
ho
integrina alfa6beta4
e
collagene 17
(2)
superfamiglia delle CADERINE
sono distinte in base ad analogia di sequenza
hanno 5 domini extracelllulari globulari mentre le non classiche circa 3-5 domini globulari
caderine classiche legano actina, le non classiche i filamenti intermedi
sono calcium dipendenti aderine
(a)
due famiglie:
caderine classiche: ≠ categorie che si dividono in base al tessuto (epiteliale, nervoso, placenta)
caderine non classiche: hanno domini aggiuntivi ≠ che conferiscono funzioni ≠, esempio Caterina Flaminio FAT
circa 180 geni conosciuti che le codificano
legame delle caderine
omofilico
cioè una canarina di un tipo lega quella dello stesso tipo su una seconda cellula quindi il legame è
simmetrico
e tra due cellule interagiscono i citoscheletri MA in alcuni casi è
eterofilico
quindi ho interazione di pp diverse
(b)
struttura
a seconda della struttura delle caderine che formano il legame le cellule coinvolte hanno un
braccio extracellulare
di 19 nm (distanza tra cellule 38 nm)
i ≠ tipi di Caterina danno ≠ compattezza ai tessuti
pp
calcio dipendenti
: hanno una tasca ed un pomello (5 domini globulari con ciascuno un pomello)
pomello: domini a barile beta che si embricano uno su altro tra due 2 caderine e danno legame omofilico, legame vincolato a presenza di Ca++
caderina classica
5 domini globulari con ciascuno una struttura tasca - pomello
5 domini separati da regioni spaziatrici in cui ci sono i siti di legame per ioni Ca++ infatti ricche di Asp e Glu, se ioni assenti la struttura molto flessibile ed il braccio extracelluare collassa
con Ca > di valore soglia si ha cambiamento conformazionale con irrigidimento a dare forma a gancio
questa conformazione permette una maggiore affinità e quindi aggancio fra pp avviene in maniera cooperativa
quando due caderine interagiscono i domini globulari distali scorrono una su altra producendo interazioni laterali fra le molecole
=> formazione di una rete di caderine e quindi di actina (legate ad essa sotto nel citosol), inoltre struttura da flessibilità perché giunzioni si muovono in range
(c)
funzioni
organizzazione dei tessuti
≠ tipi di cellule presentano ≠ caderine, ma l'aggregazione avviene fra tipi di cellule simili
sviluppo tubo neurale:
ectodewrma; cella esprimono tutte E caderina
comincia l invaginazione ectopica cioè sotto influenza di notocorda, ho alterazione di espressione di caderine che quindi diventano N caderine
in zona di giunzione ho invece le caderine 6B e per la chiusura del tubo si esprimono le caderine 7
la chusura del tubo avviene quindi per espressione di ≠ caderine
cellule neurali hanno una forte migrazione ma sono costrette ad interagire fra loro quindi quando migrano lo fanno in cordoni, ossia migrano a divenire galgli
cellule non clusterizzano solo in funzione di quantità di caderina, bensì se mischio livelli ≠ di caderina queste si separano in base ai livelli
transizione epitelio mesenchimali EMT
fenomeni di EMT che durante lo sviluppo portano le cellule a passare da epiteliale a mesenchiamale, durante sviluppo specifici tessutale epiteliale e mesenchimali è reversibile
transizione EMT grazie a caderine che vengono downregolate in epitelio da fattori
SNUG, TWIST, SNAIL
Twist importante perché regola E caderina (> Twist < caderina)
durante lo sviluppo, questo meccanismo usato in età adult e upregolato porta alla formazione di tunmoli a dare metastasi
(3)
giunzioni aderenti
parte citologica della pp lega filamenti di actina con diverse pp adattatrici
legame
caderina actina
mediato da
catenina
, di cui ne esistono tre forme alfa, beta, P120.
le tre catenine formano un trimero che lega la caderina alfa, e gli altri domini di caderina legano la
vinculina
che lega actina
(a)
legame di due cellule
piccole ostruisci della memrbana danno inizio al contatto cellula cellula => formazione di legame tra caderine sulle protusioni
primo legame attiva la via di segnalazione intracellulare che usa pp G RAK che catalizza la formazione di altre protusioni
legame procede in maniera cooperativa fino ad unire le membrane
una volte unite si attiva Rho che determina il riarrangiametno del citoscheletro di actina in fasci longitudinali sotto la memrbana ed il collegamento alla missina
(b)
meccanismo resistenza alla tensione
assenza di tensione: caderina non subisce tensione sul dominio extracellulare quindi alfa caderina è in conformazione ripiegata legata ad una sola actina
tensione: la celllula adiacente tira la caderina, e forza di trazione bilanciata da una forza uguale e contraria per evitare danni- con caderine lo stiramento diventa un segnale intracellulare che produce un meccanismo di meccanotrasduzione
meccanismo meccanotrasduzione: con tensione missina 2 non muscolare tira actina, alfa caderina si distende esponendo i siti di legame per vincuilina => ramificazione del network di legami che dona > resistenza al citoscheletro
(c)
giunzioni aderenti sono collegate alla rete di actina che scorre sotto membrana
i fasci di actina sono organizzati a dare una
cintura di adesione
: zone di trasduzione meccanica che permettono ad epitelio di agire in maniera coordinata, difatti le ≠ cinture sono collegate a formare un unica cintura
necessaria questa struttura durante lo sviluppo e quando si necessita di rimodellare i tessuti, come nella formazione del uno neurale l'invaginazione per tensione fra le cellule che tirano per chiudere il tubo neurale
(4)
desmosomi
funzione omologa alle giunzioni aderenti
uniscono attraverso le caderine
non classiche
i filamenti intermedi di 2 cellule adiacenti
resistenza meccanica
: sono responsabili della resistenza meccanica in interazione cellula cellula, perché mediano l adesione e danno resistenza oltre a sopportare il carico strutturale di
trazione e rigidità
dei tessuti
presenti in cellule che sopportano stress meccanici intensi quindi cuore
struttura
: caderine non classiche che sono
desmoglobina e desmocollina
. caderine intracellulari si legano a forme multate di catenine ossia
placoglobina e pacofilina
che interagiscono con la
desmoplachina
che media il legame ai filamenti intermedi
filamenti intermedi di cellule ≠ legate in polisincizi funzionali in un unica rete
(5)
Tight junction
le cellule epiteliali sono polarizzate con una parte apicale ed una basale
enterocita: nella parte apicale con villi mentre la parte opposta poggia sulla lamina basale, mentre le pareti laterali hanno ≠ tipi di giunzioni e quelle disposte più in alto sono le giunzioni strette
giunzioni strette sigillano gli spazi base laterali delle cellule impedendone il flusso di ioni, nutrienti, metaboliti attraverso lo strato mono epiteliale (esempio glucosio)
(a)
struttura
3 principali pp:
claudina: proteina principale per la giunzione stretta di cui se ne conoscono 24 tipi per i vertebrati
occludina: parte della giunzione deputata per la
permeabilità selettiva
, come nel rene fanno passare Mg++
tricellulina: agisce agli angoli di contatto tra 3 cellule
claudina e occluding sia N che C terminale sono verso il citosol e hanno 4 domini transmembrana, mentre quelli extracellulari interagiscono a dare una giunzione stretta. all interno sono collegate a filamenti di actina con
*pp impalcatura
+
(b)
pp impalcatura
pp
ZO
, di cui se ne conoscono tre tipi
impalcatura è strutturalmente costitutiva con domini di interazione successivi
Zo legano ≠ domini su altre pp, in particolare da una parte claudina e dalla parte opposta pp di segnalazione in quando con domini SH3, quindi ho
ramificaizone
dei legamied un complesso giunzione che funziona in modo cooperativo (no desmosomi no tight junction)
(6)
GAP junction
creano canali per il passaggio di molecole con PM < 1000 Da tra il citosol di due cellule
diametro del canale = 1.4 nm
sono importanti per cellule elettricamente eccitabili perché diffondono velocemente gli ioni permettendo una trasmissione veloce dell eccitabilità al sincizio funzionale
formate da 21 tipi di
connessine
struttura
:
ogni monomero di connessina si assembla in strutture dette
connessoni
connessioni: esamero che costituisce l'emicanale della giunzione e si connette con un secondo connessone su altra cellula
spazio fra cellule 2,4 nm
legame fra due connessioni importante per il ruolo di supporto meccanico
connessine formano connessioni omomerici e eteromerici in base al tipo di legame
pori non permamentente aperti, ma regolati dallo stato funzionale delle cellule ( ex pH, Ca, potenziale, neurtrasmettitori)
l'assemblaggio delle connessine è molto dinameicoquindi si ha equilibrio fra assembramento e disfacimento (1 Gap dura un ora)
(7)
selectine e adesioni transienti cellula cellula
ci sono meccanismi di adesione intercellulare che permettono alle cella ed interagire in maniera transiente
(a)
selectine
interazione transiente dei linfociti con differenti strutture, ossia inizialmente i linfonodi e successivamente il tessuto infiammato
tre categorie in base alla collocazione: linfonodi, piastrine, endoteli
struttura altamente conservata con un
dominio che lega le lecitine ossia zuccheri
dominio simile ad EGF
dominio transmembrnaa
coda citologica che lega pp di ancoraggio che lega actina
(b)
meccanismo
linfocita in linfonodo esprime la selectina specifica che riconosce i residui di zuccheri del linfopno per tenerlo in sede
quando il linfocita passa in tessuto infiammato si ha una cellula dell endotelio infiammato che espone le E selctine che legano debolmente i residui zuccherini del linfocita quindi questo rotola sulla epitelio ed espone l'integrità che regola una pp della famiglia delle Ig sulla endotelio, quindi linfocita extravasa e passa nel tessuto infiammato
(c)
superfamiglia Ig
Ig che non mediano una azione immunologica bensì hanno la stessa struttura delle altre Ig
di tipo adesivo sono divise in diverse categorie:
ICAM: intercellular adesione molecule
VICAM: vascular cell adhesion molecule
NCAM: neurale cell adhesion molecule
le ultime sono prodotte da splicinf alternativo e sono fortemente
sialialte
ossia hanno molti residui di acido sciatico che gli conferisce carica negativa forte (quindi respingimento delle altre cellule)
matrice extracellulare
(1)
composizione e produzione
tre componenti principali:
GAG (associati a pp sono dei proteoglicani)
proteine fibrose ( collegene, collagene fibrillare, elastina)
glicol (proteine legate a zuccheri con residuo di Asn)
composizione della matrice molto diversificata in base ai tessuti connettivi, in quanto varia il
rapporto relativo
delle tre componente e possono esserci modificazioni chimiche
cellule del tessuto connettivo producono e depositano le componenti della matrice: fibroblasti, condroblasti, osteoblasti
(2)
glicosamminoglicani
(a)
polisaccaridi lineari (non ramificate) molto lunghi con carica fortemente negativa, spesso collegati a pp (proteoglicani)
proteoglicani sono la principale componente della matrice in ordine di massa
sono la maggior parte della ECM
catene polisaccaridiche formate da disaccaridi ripetuti
disaccaride: uno zucchero amminico + zucchero che è
acido uronico
che sono entrambe molecole molto
solfatate
e hanno quindi una
forte carica negativa
in base agli zuccheri abbiamo 4 familgie:
ialuronani
dertmatan solfati
eparine solfato
cheran solfato
le ultime sono molecole molto rigide con carica negativa ce attraggono Na che a sua volta attrae H2O, quindi GAG
fortemente idratati
costituiscono il 10 % della matrice ma rappresentano la maggior parte del volume
resistenza alla pressione elevatissima dei GAG idratati oltre che permette la diffusione di ioni e soluti e il movimento cellulare
(b)
ialuronano o acido ialuronico
unico GAG non direttamente associato a pp
disaccaride ripetutofino a 25 000 volte e non è solfatato
non prodotto intracellularmente bensì da un enzima nella memrbana che lo assembla extracellularmente
ha ≠ funzioni importanti soprattutto per capacità di idratazione
durante lo sviluppo embrionale si può idratare in sacche precise aprendo così varchi nei tessuti per la migrazione cellulare (stesso processo in adulti per riparare una lesione)
(c)
proteoglicani
sintesi all'interno della cellula
normalemente il legame nucleo proteico GAG avviene in posizione con Ser
alla Ser vengono collegati 4 zuccheri ossia
tetrasaccaride di collegamento
questa zona è riconosciuta per indicare all enzima
glicosil transferasi
la zona di interazione dei disaccaridi
diverso dai glicol perché non hanno GAG hanno zuccheri più limitati e semplici e non carichi negativamente
la sintesi proteica avviene nel ribosoma mente aggiunta zuccheri nel Golgi
aggiungo circa 80 residuo nel Golgi in cui avvengono anche le razioni si solfatazione e epimerizzazione o aggiunti altri gruppi chimici:
ribonucleici: c Atena laterale breve e ramificata
decorina: pp centrale collegate ad 1 GAG non ramificato
aggregano: molto grande ed una molecola attacca moltissimi GAG
(d)
tipi di GAG
ialuronano: non collegato a catene polipeptidiche
conodroitin solfato: gruppo disaccaridi è un dimmelo di acido ialuronico + acido acetilgalattosammina
eparina solfato: acido glucoronico e acido adruronico + acetil glicosammina
cheratina solfati: N acetil glicosamina e d galattosio
GAG interagiscono fra loro ad avere delle strutture complesse
eccezione
proteoglicano sindacano
che non è riversato fuori dalla celllula , ma rimane come comopentne delle membrana citoplasmatiche perché parte pp inserita nello strato lipidico e Andorra attraverso
legame glicosil fosfatici inositolo
(3)
pp fibrose
collagene
(a)
collagene è la pp + abbondante negli organismi pluricellulari, in media è presente del 25 % in tutti i tessuti
proteina fibrosa formata da catena alfa elica lunga 300 nm cibo nituvu strutturali particolari
(b)
struttura
catena alfa elica di 300 nm
alda elica siinistrorsa con 3 aa per giro, ogni tre aa c'è Gli oltre ad un alta frequenza di Pro e idrossiPro
struttura permette a 3 alfa eliche a formare un trimero e quindi ad embricati fino a formare il trimero di alfa eliche che è la struttura basale del colagene
fibre di collagene poi disposte parallelamente e perpendicolarmente a dare alta resistenza meccanica
(c)
famiglie
genoma umano vanta di 42 geni per 42 forme di catene alfa ≠
collagene tipo 1: il più comune, collagene fibrillare che forma lunghe fibrilla che si aggregano a dare fasci di diametro di parecchi µm =>
fibre di collagene
collagene 9, 12: si associano alle fibre di collagene di tipo 1 e legano covalentemente il collagene 1 alla matrice
collagene 4: importante per interazione con la lamina basale perché alta funzionalità nel formare i reticoli
collagene 7: interazione con la lamina basale perché fungono da collagene di adesione fra basale e matrice
collagene 17: collagene transmemrbana presente in emidesmosomi
collagene 18: proteina core di alcuni proteoglicani che si trovano nella lamina basale
(d)
evoluzione dei collageni
geni del collagene molto grossi con circa 50 esosi, di cui ciascuno è di 54 nmt o suo multiplo
questi geni si sono evoluti come moltiplicazione di tale dominio unico che cofica per 6 ripetizioni di 3 aa
(e)
organizzaione ed orientamento
collagene organizzato in
fibrille e fibre
che sopportano la tensione e la torsione in modi ≠ in tessuti ≠
il loro orientamento determinato dalle altre componenti ossia da ≠ passaggi sequenziali:
cellule per deposizione della matrice producono
fibronectina
che tende a organizzare la struttura in fibrille
alcuni tipi di collagene permettono associazioni laterali con altre fibre
anche una volta che matrice è depositata in un certo modo è comunque plastica perché la disposizione delle fibre è spesso riarrangiata
elastina
permette il contrapporsi alle forze di conrazione
molto presente nei muscoli e rappresenta circa il 50 % del peso di un vaso arterioso
forma le strutture dette fibre elastiche
struttura
:
catena polipeptidi di circa 700, 750 aa
altamente idrofobia e ricca di Pro e Gly
sintetizzata da partire dai precursori
tropo elastina
tropoelastina: viene secreta e poi riorganizzata e assemblata con la formazione di legami laterali sulla superficie della memrbana
2 segmenti polipeptidi si alternano nella propria pp: ci sono tratti alfa elica che si alternano a catene idrofobiche + tratti ricchi di Ala e Lys. Questi tratti servono per creare
legami crociati
non è chiaro come questa pp si depositi e si organizza, ma sembra entrino in gioco le glicopp della matrice che formano le microfibrille che sono molto elastiche. queste si depositano nulla sviluppo prima di elastina, la quale poi si deposita alternata a queste strutture seguendone l'oreintamento
(4)
glicopp (fibronectina)
(a)
≠ funzioni, come regolatorie, fattori di crescita, molecole di segnalazione rilasciate nella ECM che diffondono
funge da molecola guida
funge da sostegno di adesione che media la coagulazione
famiglia vasta di pp la cui più importante è fribronectina
pp hanno generalmente moduli funzionali ripetuti uniti da sequenze spaziatrici che danno flessibilità. i domini hanno funzioni specifiche nelle ≠ molecole e danno interazione con matrice
(b)
fibronectina
con siti di legame specifici per altre molecole della matrice e per recettore di superficie delle cellule
contribuiscono ad embricate componenti di ECM e adesione alla matrice
1 singolo gene con 50 esoni , gene evoluto per moltiplicazione di altri geni che contenevano domini funzionali di interazione specifici
lunghe 2500 aa con una varietà che dipende da splicing alternativo
I
struttura
dimmelo di 2 catene polipeptidiche unite in C terminale da ponti disolfuro
in N terminale 1 dominio della fibronectina di tipo 3
FN3
ed intercalati a questi domini ci sono altri domini di legame per molecole come collagene, fibrina, eparina etc.
presenza di domini
RGD
ripetuti. costituiti da tripeptidi di Arg Gli Asn che permettono di legare la fibronectina ad integrino (+ altri domini che favoriscono il legame)
sia in forma solubile in circolazione nel sangue che fibrillare depositata sulla superficie cellulare
domini RGD
: mediano coagulazione del sangue, legano integrino anche per presenza della sequenza sinergica al fianco di questo dominio
struttura a forcina con le partic c terminali unite dai ponti dS e le catene possono essere simmetriche o meno
II
in altre glicopp possono esserci comunque i domini della fibronectina + altri domini
dimini fibronectina: FN3, FN2 che sito di riconoscimento del collagene, FN1 sito riconoscimento fibrina
altri domini come per legame di GAG
glicol pp fungono da monomeri, dimeri come
tenascina
si assembla in N terminale a dare struttura stellata,
trombospondina
si assembla invece in dimeri
queste isoforme permettono di interagire. con altre molecole di ECM andando a coferirgli specifica plasticità, direzionali e fibrillarità
III
fibronectina si deposita su superficie cellulare sotto forma di fibrille che legano le integrino permettendo l'adesione della cellula alla ECM
quando fibronectina lega le integrino la molecola si srotola esponendo siti di legame per altre fibronectine quindi le fibrille di fibronectine sono sovrapposte a delle fibre intracellulari di actina
(5)
lamina basale
(a)
caratteristiche
ECM specializzata per fiunzopne di ancoraggio e separazione tessutale fra epitelio e connettivo
componente ancestrale degli organismi pluricellulari
forte resistenza meccanica, molto sottile, compatta
si trova nella parte basale degli epiteli
funzioni di
resistenza meccanica,
polarità cellulare,
regolazione della proliferazione,
coinvolta in mantenimento di staminalità,
regolazione del differenziamento,
regolazione di diffusione di molecole di segnalazione trofiche
la si trova in
epiteli
glomerulo renale, per diffondere sostanze
muscolo, dove avvolge i miociti
tessuto adiposo
tessuto nervoso, avvolge cellule di Schwann
struttura: lamina è componente + importante con il collagene $, ci sono anche perlecano, nidogeno ed altre molecole
(b)
laminina
formata dalla avvolgimento a spirale di 3 molecole
catena alfa attorno alla quale si avvolgono catene beta e catene gamma, ogni catena con siti di legame per altre componenti della lamina basale
struttura:
5 tipi di alfa, 4 di beta e 3 di gamma legate con ponti dS
eterodimeri ≠ in funzione della lamina basale di appartenenza
3 catene si autoassemblano ma per disporsi in foglietti è necessaria interazione con superficie cellulare
ha siti di legame per nidogeno che è la molecola chemedia il legame di laminina con collagene
(c)
collagene 4
come i collageni fibrosi è composto da 3 alfa elica avvolte
il tipo 4 interrotto in almeno 20 punti della catena con sequenze spaziatrici che gli conferiscono flessibilità maggiore, per formare il foglio di lamina basale con resistenza alla tensione
laminino pruma ad essere depositata sulla superficie celluare e guida assemblamento delle altre molecole formando un foglietto e collagene 4 si lega a dare una struttura a feltro laminato
(d)
struttura
alcuni casi particolari in cui lamina ha ruolo importante
glomerulo: lamina importante per corretta ultrafiltrazione perché permette il passaggio di alcune molecole specifiche
lamina e lesioni: quando c'è un danno per rigenerarlo ho la lamina basale ed i suoi residui per guidare le cellule nel posto giusto e permetterne la proliferazione
giunzione neuromuscolare: tipo particolare di lamina che separa il nervo da muscolo detta lamina basale giunzione in grado di dirigere la rigenerazione, nel nervo guidato da comecole che si trovano in lamina, nel muscolo per espressione dei recettori di Ach ed avendo l'asse depositato delle GAG aggreghino queste guidano l'accumulo dei recettori
plasticità
importante che la lamina sia plastica, quindi viene degradata e ricostruita
due tipo di digestione:
metallo proteasi
che dipende da Ca e Zn,
+serina proteasi*
che degradano zone specifiche di ancoraggio alle cellule
poi ci sono altri enzimi come collageni che degradano la lamina ed inibitori di essi per non degradarla
funzioni
lamina regola diffusione di molecole: esempio concentrazione GF e FGF, concntrrazaione differente in punti ≠
proteoglicani
dally
e dally simli nell ovario di drosophila regolano la concentrazione di molecole di segnalazione in particolare il legame a DDp in una zona per il mantenimento dello stato staminale altamente indifferenziate delle cellule staminali dell ovario
fibronectina lega
VEGF
fattore di crescita delle cellule endoteliali che favorisce la formazione dei vasi oltre ad attivare
HGF
, fattori di crescita degli epatociti
giunzioni cellula matrice
(1)
cellue hanno delle pp che agiscono da recettori della matrice per cui ho un contatto funzionale fra citosol e componenti della ECM o altre cellule vicine
recettore della matrice sono integrino e distroglicani
integrine
famiglia di 24 pp isoforme
proteine dimentiche con sub alfa e beta, alfa codifica da 18 geni e beta da 8 geni
23 delle 24 legano actina intracellulare fumando giunzioni cellula matrice classiche
una sola lega i filamenti intermedi a dare gli
emodesmosomi
legame a molecole extracellulare è regolato da
*metalli alcalino ferrosi
dei liquidi extracellulari cjhe determinano i livelli di affinità delle integrino ai siti di legame sulle molecole bersaglio
legano
fibronectina
sui suoi domini RGD e LDV
e
laminina
struttura: lunga catena extracellulare, un braccio transmembrna ae corta catena c terminale citosolica
giunzione cellula matrice:
dimmelo lega la pp di adattamento intracellualre che mediano il legame al citosol
sub beta lega la pp
talina
e
chindlina
, la prima contiene i siti di legame per vincolino e quindi legame per actina, la seconda è pp che regola attività di segnalazione
emidesmosomi
: pp di adattemtno plectine legano la coda intracellulare di beta 6, la pp si chiama
BP230
che lega pectina e dalla altro i filamento intermedio che è di norma cheratina
integrina lega laminina con collagene 17
(a)
attivazione un'attivazione integrine
integrino hanno conformazione attiva inattiva
inattiva importante per lo spostamento cellulare e quindi si devono slegare dalla ECM
integrino inattivata ha domini extracelllulare delle due sub ripiegati per evitare che si associno alla salina e quindi no ancoraggio ad ECM e citoscheletro
quando si lega all'esterno per presenza di un ligando forte specifico allora si ha un cambiamento conformazionale che permette interazione con matrice ed actina
(b)
regolazione di attivazione
attivazione delle integrino deriva da segnalazione intracelllulare mediata da
GPCR
ligando come la trombianattiva il recettore GPCR della tombrina -> attiva pp G
RAP1
con scambio GDP-GTP -> recluta
RIAM
che con GTP recluta salina e chindlina -> salina nel citosol in conformazione inattiva non interagisce con beta interna, ma RAP1 GTP porta salina attiva alla sub beta -> integrina attiva -> RAM si sgancia quindi sito di legame libero per vincolino quindi actina
(c)
complessi giunzioni cellula matrice
integrino si attivano e tendo a radunarsi in zone in cui cellula aderisce al substrato =
zone di adesione focale
integrino attivano un
meccanismo di cooperazione
per cui molte integrino si compattano formando un cluster cooperativo che permette alle cellulare di agganciarsi in maniera forte al sub
integrino sono meccanotrasduttori che mediano alcuni pathway di signaling intracellulare, per quanto riguarda la trasduzione del segnale c'è da dire però che agiscono a concentrazioni molto alte di molecole segnalatrici
nei complessi giunzionaòlli ci sono pp importanti per mediare aggregazione ad integrino e segnalazione, in particolari ci sono
chinasi, pralina, PINCH
, oltre ad intervenire anche molecole da ponte per actina (vincolino, ZYNX, VASP)
(d)
integrine e signaling intracellular
1) FAK e SRC
FAk è una delle pp per le vie del signaling, si fosforiklno a Vicenza a livello delle zone di adesione foacle
quando fosforilate reclutano le chinasi SRCche fosforilano a loro volta pp target e altre FAKs
FAK iperfosforilate trasmettono ulteriormente un segnale che va ad un altra via di segnalazione
meccanismi importanti per attività di
sorpavvivenza
e
proliferazione
:
modulo MAPK fondamentale per proliferazione, sotto controllo di Ras ma non sufficiente perché la cellula è dipendente dalla ancoraggio per la proliferazione
modulo di segnalazione delle MAPK co stimolato da sistema di segnalazione con integrino, se cellula non aderisce muore (evitare metastasi ad esempio)
2) meccanismi meccano trasduttori
integrino mediano al legame alla matricce
più forte è il legame più la cellula deve contrastare la trazione con forza uguale e contraria
uso quindi una pp adattatrice ossia la salina che contiene molti siti di legame per vinculina
salina ha conformazione con ≠ moduli e normalmente ascolta in assenza di trazione
lo stiramento della talina che espone così i siti di legame per vincuklina che prima erano bloccati porta alla formazione di una forza uguale e contraria