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Les grandes fonctions biologiques assurées par les syndécanes
Liaison de L à la surface cellulaire
Liaison de L extracell aux chaînes d'HS joue un rôle central dans fonction des syndécanes. L en très grand nombre de nature très variée
Conséquences de liaison L à la surface membranaire par intermédiaire des syndécanes
Augmentation de la c° des L à proximité de leur R membranaires → augmentation de liaison et act° des R de signa
Augmentation portée des interactions entre surface membranaire et L extracell et augmentation affinité pour les intégrines
Imposition de la distrib des L : distrib spatiale des HSPG dans zones précises de la mb cellulaire (adhesion focale par ex)
→ séquestration des L dans des domaines spé de la mb
→ inhibition ou act° du R primaire par le L suivant loca sur la mb
→ relargage des HSPG = changement de la compartimentation membranaire induisant sequestration des L loin de leurs R membranaires spé
Induction de la dimérisation/oligomérisation des L → augmentation act° des R primaires. Oligomerisation résulte du polymorphisme des sites de liaison des L (multiples sites) et l'oligomérisation des syndécanes induite par axes protéiques des HSPG eux même
Fourniture de sites de liaison secondaires pour les interactions cell/matrice → complètent interactions médiées par intégrines et renforcent capacité adherente de la cell
Constitution d'un lien entre cytosqlt et MEC → stabilité de l'adherence et recrutement des prot cytosoliques dans zones mbnaires impliquées dans interactions d'adherence
Modulation de l'act des FC
Grand nbr de FC se lient à hépraine/HS ou aux syndécanes : membres de la famille GF se liant à héparine (bFGF, HGF pour hepatocytes...), un variant d'épissage du PDGF, HB-EGF (heparin binding EGF), VEGF, Neurégulines (...)
HS
Disparition des HS induite par chlorate de sodium → incapacité de bFGF à se lier à des R → HS a donc un rôle de co-R de bFGF
HGF : hétérodimère par S-S dont act fortement augmenté par HS mais non requis pour la liaison à son R c-Met
TGFbeta : TGFbeta 1 et 2 se lient en dimères à l'héparine/HS. Cette interaction protège la cytokine de son inactivation par l'alpha-2-macroglobuline
Modulation des act protéasiques
Act de certaines proteases ou anti proteases dans des liquides inflammatoires peuvent être modifiées par héparine ou par l'ecto-domaine du S-1
Elastase
Au contraire, dans les fluides inflammatoires des voies respiratoires, la liaison avec HS augmente l'affinité de l'enzyme pour son inhibiteur qui réduit l'act de l'élastase
Elactase des neutrophiles se lie avec forte affinité aux chaînes de HS soluble → liaison empêcherait son inhibiteur de se lier à la protéase, l'elastase resterait active dans les tissus cicatriciels
Internalisation et clearence
HSPG impliqués dans internalisation de nbreuses mol via puits recouverts de clathrine
bFGF également internalisé après liaison à HS par un méca indép de son R → via cavéoles
Métabolisme des LDL via R mais aussi par héparine/HS par un méca indép du R → participe au prélèvement hépatique et au dépôt artériel des LDL par liaison de la lipoprotéine lipase aux HSPG, produite par les adipocytes sous forme monomère inactif se liant bcp moins aux HS que dimère actif. Les syndécanes agiraient comme des R d'internalisation pour lipoprot lipase et ses ligands et cette voie pourrait être quantitativement + importante que la voie via R aux LDL
Adhérence
Intercellulaire
Contrôle du phénotype épithélial
S-1 maintien phénotype normal des épithelium simple en agissant sur l'orga du cytosqlt et exp° de la cadhérine E. Perte d'exp° de S-1 et cadhérine E ainsi que destabilisation du cytosql lors de la transformation epithelio-mesenchymateuse. Suppression de l'exp° de S-1 dans cell epith. mammaires entraîne perte d'exp° de cadherine E (et inversement) et prolif ancrage-dep et capacités invasives.
Morpho epith. des cell mésenchymateuses non restaurées si surexp° de S-1
Stabilisation : HS lient de nbreuses mol d'adherence intercell ; les syndécanes sont loca au niv des complexes d'adherence jonctionnelle
Cellule/matrice
Nmbreuses mol matricielles avec sites de liaison pour intégrines ET pour HS
Liaison avec HS de faible affinité mais contacts multiples avec mol matricielles →
effet Velcro
→ interactions fortes
L insolubles de la MEC en se liant aux HSPG provoquent réorga du cytosqlt même en abs d'occupation des intégrines
Fonction signalétique : interactions fonctionnelles des axes protéiques des syndécanes
Ectodomaine protéique du S-4 a une forte capacité de liaison pour une intégrine de type Beta-1 présente à la surface de plusieurs types cellulaires humains et murins
Domaine transmb : promouverait oligomérisation des HSPG. Requis mais pas suffisant, ncssité d'une courté séq de l'ectodomaine adjacente à la mb plasmique (Glu-Arg-Lys-Glu) et mut° d'un AA diminue l'oligomérisation
Oligomérisation
Observable in vivo sur cell vivante
Augmenterait proba d'interaction avec autres prot membranaires
Favoriserait asso avec cytosqlt
Favoriserait act° des prot de signa en aval des R catalytique ou d'adherencde
Domaine cytosolique
Domaine proximal membranaire C1
très conservé dans les diff syndécanes
Impliqué dans formation de complexe de signa
C1 de S-3 : liaison d'un complexe protéique formé de TK cytosoliques (activées après liaison des L matriciels aux intégrines loca dans adhesions focales), de la cortactine (substrat de Src) et de la tubuline
Domaine intermédiaire variable V
spé de chq syndécane et très conservé parmi les vertébrés → chq syndécane réagit avec prot spé
S-4 loca dans zone d'adhesion focale se lie à MEC → immobilise oligomerisation des S-4 dans mb qui le rend apte à lier les PIP2 membranaires ce qui faciliterait l'oligomerisation des S-4 et lier aussi PKC-alpha ce qui l'activerait et phosphorylerait le domaine cytosolique de S-4, cela réduisant l'oligomérisation → assemblage/déassemblage des adhésions focales (prolif, migration)
Domaine V de S-2 : uniquement substrat pour PKC et PKA
Domaine distal Cter C2
relativement conservé
Séq EYFA : liaison des prot à domaines PDZ qui organisent et assemblent des complexes protéiques sur la face interne de la mb plasmique
Interaction avec
synténine
avec très forte affinité → fournit des domaines SH2 et SH3 et recrute des prot de signa
Interaction avec la
CASK = Ca2+/Calmoduline-Dependant Serine Protein Kinase
co-localisée avec S-1 dans cell epith., avec S-2 dans synapses (...). Contient un site de liaison pour mbr de la famille des
protéines 4.1
(taline, ezrine...) → asso avec cytosqlt → assure rôle de gardien du phénotype epith.
Phospho endogènes des domaines cytosoliques sur 4 résidus invariants (3 Ser + 1 Tyr)
Ser : dephospho en réponse au bFGF, oligo° des syndécanes, act° PKC
Tyr : phospho par TK cytosoliques Src et
Fyn
, réguleraient négativement les interactions syndécanes/prot à domaine PDZ
KO
Stratégies pour définir rôle des HSPG in vivo
KO d'un gène codant axe protéique d'un HSPG
Perlécane : souris meurent in utero dû à rupture mb basale dans tissu cardiaque et d'autres meurent autour de la naissance dû à de très graves malformations cérébrales (exoencéphalies) et osseuses
S-1 : souris viables et fertiles, dév normal, seulement qq pb de peau et de cornée
S-4 : souris viables et fertiles mais pb de cica et d'angio
Glypicane 2 : pas d'anomalies
Glypicane 3 : malformations sévères → croissance exacerbée, léthalité périnatale, reins dysplasiques, anomalies du dév pulmonaires → syndrome de Simpson-Golabi-Behmel
KO d'un gène codant une enzyme impliquée dans élongation des chaînes de GAG : ex de
EXT
(act glucuronyl- et N-acetylglucosaminyl-transferase) : in vivo, forme hétérodimères (EXT 1 et 2) requis pour act d'élongation maximale. KO → mortalité embryonnaire car abs mésoderme organisé et abs tissu extra embryonnaires
KO d'un gène codant enzyme impliquée dans sulfatation des chaînes de GAG : ex de
NDST 1
qui remplace groupement acetyl des N-acetylglucosamine par des groupements sulfates. Principal acteur de l'élongation des chaînes de HS. KO → réduction de N-sulfatation des HS dans la plupart des organes mais qu'une incidence phénotypique = anomalie pulmonaire → mortalité prénatale
KO d'un gène codant enzyme impliquée dabs structure fine des chaînes GAG : ex de
2-OST
qui après KO → agénésie rénale → mortalité néonatale
Peu d'effet quand extinction d'u HSPG particulier → Y a-t-il des mécanismes de compensation?