Acredita-se que infecções virais (ex.: Cocksackie B), e/ou exposição a antígenos ainda desconhecidos, poderiam, através de mimetismo molecular, desencadear o processo de insulite (inflamação das ilhotas pancreáticas) em indivíduos geneticamente predispostos. Diversos genes contribuem com essa predisposição, a maioria relacionada ao complexo principal de histocompatibilidade (ex.: genes HLA, como DR3 e DR4).
O peso da influência genética é comprovado pelo fato de 30-70% dos gêmeos univitelinos serem concordantes para a doença! Além disso, parentes de primeiro grau de um portador de DM tipo 1A desenvolvem a doença cerca de dez vezes mais do que a população geral. As ilhotas de Langerhans são invadidas por linfócitos T citotóxicos (CD8+), que destroem seletivamente as células beta, deixando as demais células intactas.