Alessandro in seguito pensò a una nuova avventura, fino ad allora inconcepibile. Radunò il suo esercito e gli disse che voleva spingersi in oriente, verso la via Della Seta fino ad arrivare all'Afghanistan. Arrivarono in inverno sui monti dell'Indù Cus e il sud Diana (dove ora si estende l'Afghanistan settentrionale) fino al Tagikistan e all'Uzbekistan; Alessandro ci metterà 2 anni per battere le tribù, i quali si erano trincerati nelle fortezze situate sui monti. Alessandro per farsi amiche le tribù, sposo Rossane figlia di un nobile iranianonell'inverno del 327 Alessandro attraversa le valli situate ai piedi dell'Himalaya arrivando in India dove si scontra con il re Poro che può contare su decine di elefanti utilizzati per la guerra, ma verrà sconfitto durante la battaglia di Daspo.Alessandro vorrebbe spingersi oltre, ma i sodati si ribellano, perché ormai stanchi vogliono ritornare a casa, il grande condottiero prova invano di convincere l'esercito, ma in seguito cede alla richiesta dei soldati. Il viaggio di ritorno dura anche più di un'anno, Alessandro torna in Persia nel 324, sono passati circa sei anni dalla sua partenza
La gioia del ritorno in patria dura per poco, il 3 giugno del 323 alla fine di un banchetto Alessandro accusa un malore, in pochi giorni la sua malattia precipita. Alessandro muore il 13 giugno dello stesso anno all'età di 33 anni
