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Ciclo Celular e Neoplasias - Coggle Diagram
Ciclo Celular e Neoplasias
Fases do Ciclo Celular
Intérfase
Período S (7,5 a 10h)
Duplicação do centrossomo.
Síntese das proteínas histonas;
Duplicação do DNA: Replicação semiconservativa, assicrônica, bidirecional, com múltiplos pontos de origens (200 pontos).
Durante a replicação do DNA, o desenrolamento da dupla hélice é feita pela enzima helicase.
Para impedir que ocorra o enovelamento durante a replicação, entram em ação a DNA-girase.
A DNA-polimerase não consegue iniciar a síntese de DNA sem o auxílio do primer.
Período G2 (3,5 a 4,5h)
Síntese das proteínas não histônicas que ligam aos cromossomos durante a condensação.
A ciclina-CDK M regula a transição de G2 para a mitose.
Ponto de checagem que avalia se a replicação do DNA foi correta ou reparada adequadamente.
Montagem do fuso e degradação da proteína ciclina.
Período G1 (9 a 12h)
A perda de função da p53 resulta em acúmulo de mutações e instabilidade do genoma.
**Dano no DNA: ação da proteina p53, que ativa o gene da proteina p21, e esta, inibe o complexo ciclina-CDK, bloqueando o ciclo celular.
Pode ocorrer a interrupção temporária do ciclo nessa fase, caso haja presença de danos no DNA, pois é necessário o reparo.
Presença do ponto de restrição ou ponto R.
Detêm papel importante na continuação da proliferação ou bloqueio do ciclo celular; Pode entrar na fase G0 (Quiescente).
Síntese de 80% do RNA ribossômico e de proteínas.
Recebe influência do meio extracelular (fatores de crescimento e nutrientes), para atingir o tamanho adequado da célula).
Síntese da enzima DNA-polimerase.
Divisão da Célula Propriamente Dita - Mitose
Metáfase
Os cromossomos são mantidos nessa posição por um curto período de tempo por forças que estão igualmente distribuídas entre os dois polos celulares.
Alinhamento dos cromossomos na região equatorial da célula, formando a denominada placa metafásica.
Os cromossomos atingem um avançado estado de condensação e tornam-se visíveis ao microscópio óptico.
Anáfase
A segregação das cromátides-irmãs decorre da degradação da coensina centromérica pela separase.
Os microtúbulos das fibras cinetocóricas encurtam através da perda de dímeros de tubulinas nas extremidades polares.
Separação e migração das cromátides-irmas, que passam a ser chamadas de cromossomos-filhos para os pólos da célula.
No final da anáfase, há o aparecimento do envoltório nuclear para restabelecer a identidade do núcleo.
**Prófase
Interações de microtúbulos dos centrossomos com o envelope nuclear geram forças mecânicas que contribuem com a ruptura das lâminas.
As duas cromátides do cromossomo são mantidas unidas na região centromérica, desde a replicação até a anáfase.
A condensação cromossômica evita o emaranhamento ou rompimento do material genético.
As proteínas condensinas são responsáveis pela compactação dos cromossomos.
A condensação é induzida pelo complexo ciclina-CDK, pois este fosforila as condensinas.
Em consequência da condensação progressiva, a cromatina torna-se inativa, deixando de transcrever RNA.
Os centrossomos age na formação do fuso mitótico e em conjunto com as fibras radiais formam o chamado áster.
Os complexos de poro se dissociam e a lâmina nuclear se despolimeriza.
As membranas nucleares rompem-se em vários pontos simultaneamente, originando vesículas membranosas.
Com a ruptura do envoltório nuclear, os microtúbulos se prendem aos cinetócoros dos centrômeros dos cromossomos.
Os microtúbulos são os responsáveis por direcionar os cromossomos para a região equatorial da célula.
A fosforilação de proteínas, como a gp210 é crucial para a fragmentação do envoltório nuclear.
Condensação gradual das fibras de cromatina.
Telofáse
Descondensação da cromatina e ativação da transcrição celular.
Reorganização dos nucléolos.
Inicia-se quando os cromossomos-filhos alcançam os pólos.
Reconstituição do envoltório nuclear.
Inativação do complexo ciclina-CDK, que foi responsável por iniciar a mitose fosforilando proteínas específicas.
A inativação da ciclina-CDK permite que as fosfatases entrem em atividade, desfosforilando proteínas específicas e resultando no término da mitose.
O ciclo celular é influenciado por:
Fator de crescimento epidérmico - EGF; Fator de crescimento de fibroblasto - FGF; Fator de crescimento derivado de plaqueta - PDGF; Fator de crescimento semelhante á insulina - IGF.
Os fatores de crescimento agem controlando a progressão de G1-S, estimulando atravessar o ponto R, no final de G1.
A proliferação das células é controlada por várias substâncias, tais como, os fatores de crescimento.
Se não forem estimuladas nessa etapa do ciclo, as células são incapazes de passar do ponto R e entram no G0.
Agentes ambientais diversos que danificam o DNA.
Os genes supressores de tumor agem como inibidores de CDK, interrompendo a progressão do ciclo.
Alterações epigenéticas: metilação do Dna.
Fatores externos: álcool, obesidade, insulinemia, radiação e agentes químicos
Metástase e seu mecanismo
Etapas da metástase
A transição epitelial para mesenquimal resulta em mudanças, como a perda da adesão celular, perda de polaridade celular e apresenta propriedades migratórias e invasivas.
Penetram ás células endoteliais e entram na corrente circulatória.
Esses eventos supracitados podem ser impulsionados em condições de hipóxia.
As células neoplásicas são atraídas por sinais como o fator de crescimento epidermal (EGF), o qual, pode ser secretado por macrófagos.
Degradação da membrana basal e da matriz extracelular através de proteases e metaloproteases, bem como de outras substâncias como a fibrina.
Vias de disseminação da metástase
Implante em cavidades e superfícies do corpo
Invadem uma cavidade corporal natural.
Podem cobrir superfícies peritoneais, pleurais, subaracnóide, pericárdica ou articulares.
Característico dos cânceres do ovário.
Linfática
Típica dos carcinomas.
As células neoplásicas trafegam pelos canais linfáticos dentro dos linfonodos e são aprisionados nos linfonodos subsequentes, resultando nas metástases saltatórias.
O linfonodo sentinela é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário.
Embora o aumento dos linfonodos próximos de uma neoplasia primária desperta preocupação com a disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento neoplásico.
Hematogênica
Certos carcinomas apresentam a propensão de crescer dentro de veias.
Os carcinomas prostáticos preferencialmente disseminam-se para os ossos.
Os músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são locais de metástases tumorais.
O fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.
Típica dos sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam.
Disseminação do tumor
Migração das células tumorais para locais anatomicamente distantes do tumor primário.
Esta disseminação é característica das células tumorais malignas.
A invasividade dos cânceres permite que eles penetrem nos vasos linfáticos, sanguíneos e cavidades corpóreas.
Quanto mais anaplásica e maior for a neoplasia primária, mais provável a disseminação metastática.
Os fatores de transcrição Snail e Twist promovem a expressão de genes envolvidos na migração celular
.
Tropismo tumoral: 1. expressão de moléculas de adesão;(receptores de quimiocinas presentes em ambos os locais primário e secundário).
Ciclinas-CDK
As ciclinas de S (ciclinas A) que se ligam a CDK no início da fase S são necessárias para iniciar a duplicação do DNA.
As ciclinas de M (ciclinas B) que se complexam com CDK promovem os eventos da mitose.
As ciclinas de G1/S (ciclinas E) formam complexos com CDK no final do G1 e favorecem a duplicação do DNA.
As ciclinas de G1 (ciclinas D) promovem a transposição do ponto de restrição R, no final do período G1.
CDKs
São ativadas e inativadas ao longo do ciclo, promovendo padrões cíclicos de fosforilação de proteínas reguladoras.
A atividade das CDKs oscila em resposta á associação com proteínas regulatórias ciclinas.
Atividade de fosforilação de proteínas substrato.
Os níveis de CDKs mantêm constante ao longo de todo do ciclo celular.
Na ausência de ciclinas as CDKs são inativas.
No dímero, a CDK é a subunidade enzimática com atividade quinase de proteínas. Enquanto, a ciclina é uma proteína regulatória.
Nas células humanas há 10 ciclinas diferentes (A, B, C, D, E....) e 11 CDKs (CDK 1 a CDK 11). Elas atuam em diferentes combinações e em pontos específicos do ciclo.
As ciclinas apresentam um padrão cíclico de acúmulo e degradação durante o ciclo celular.
As ciclinas D complexam-se com a CDK-4 e CDK-6.
As ciclinas E ligam-se a CDK-2.
As ciclinas A ligam-se as CDKs 1 e 2.
As ciclinas B ligam-se a CDK-1.
A ação da Wee 1, promove fosforilação de dois aminoácidos presentes no sítio ativo da CDK, resultando na inibição da CDK e inativação do complexo ciclina-CDK.
A atividade do complexo ciclina-CDK é restaurada pela desfosforilação desses dois aminoácidos por uma fosfatase Cdc25.
Existem proteínas inibidoras de CDK que inativam os complexos ciclinas-CDK.
Neoplasias
Neoplasias malignas
O tumor maligno realiza metástases e apresenta velocidade de crescimento rápido.
As células apresentam certa falta de diferenciação, caracterizando a anaplasia.
Quanto maior a indiferenciação das células neoplásicas maior a probabilidade de metástase.
A cirurgia requer a remoção de uma margem considerável de tecido sadio e não envolvido pelo tumor.
Não possuem cápsula definida, o que torna a excisão cirúrgica difícil ou impossível.
São tipicamente invasivas, com infiltração progressiva, invasão e destruição dos tecidos normais circunjacentes.
Câncer de próstata
No toque retal observa-se nódulo palpável com área endurecida e tecido rígido.
Estadiamento: Escala de Gleason.
Rastreamento: Toque retal e PSA.
Escala de Gleason: grau 1 - representa os tumores bem diferenciados; Grau 5 - tumores indiferenciados.
Influência hormonal androgênica (Utiliza-se a
castração química para amenizar os efeitos hormonais).
Afrodescência tem maior risco de câncer.
INCA : 15.576 mortes em 2018.
Homens que tem acima de 70 anos tem maior prevalência.
Parentes de 1 grau tem risco maior.
Neoplasias benignas
Esta cápsula consiste em grande parte de matriz extracelular que é depositada por células estromais, como os fibroblastos, que são ativados por danos hipóxicos resultantes da compressão tumoral em expansão.
As células são bem diferenciadas, típicas do tecido de origem.
Crescem e se expandem lentamente e desenvolvem uma borda de tecido fibroso comprimido.
A encapsulação cria um plano de tecido que torna o tumor bem-definido, palpável, móvel e excisável por enucleação cirúrgica.
Cresce como uma massa coesa, expansível, localizada no seu local de origem e que desenvolve uma margem circundante de tecido conjuntivo condensado ou cápsula.
Ausência de metástase.
Características gerais
Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo.
O crescimento tumoral é determinado pelas mutações adquiridas e são passadas á sua prole de maneira clonal, a partir de uma única célula maligna inicial.
As células neoplásicas se replicam desordenadamente, apresentam relativa autonomia e tendem aumentar de tamanho independente de seu ambiente.
Alterações histológicas
Mitoses abundantes e/ou atípicas: atividade proliferativa aumentada e divisão celular anormal (ex. mitoses tripolares).
Perda da polaridade: tendência a formar massas anárquicas e desorganizadas.
Células gigantes tumorais com múltiplos núcleos.
Morfologia nuclear anormal: núcleos fortemente corados (hipercromáticos), com cromatina irregularmente arranjada, nucléolos proeminentes e aumento da proporção núcleo-citoplasma (1;1).
Pleomorfismo: variação na forma e no tamanho das células e/ou núcleos.
Necrose isquêmica devido ao suprimento vascular insuficiente.
Neoplasia significa novo crescimento.
Componentes básicos
O parênquima tumoral é formado pelas expansões clonais das células neoplásicas.
O estroma de suporte
O estroma é formado pelo tecido conjuntivo não neoplásico, subjacente ao parênquima e detêm vasos sanguíneos e células inflamatórias.
Parênquima tumoral
O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, pois fornece nutrientes e suporte.
