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SÍNDROME DE CUSHING, Nomes - Coggle Diagram

- - - - a desordem e provocada pelo uso excessivo ou prolongado de corticosteroides, como a prednisona
  - - - de acordo com as concentrações plasmáticas de ACTH
        
        SC ACTH-DEPENDENTE e INDEPENDENTE
        
        ACTH-dependente 80%
        
        doença de cushing (adenoma HIpofisário) 68%
        
        secreção ectopica da ACTH - 12%
        
        secreção ectopica da CRH - <1%
        
        ACTH - Independente 20%
        
        Adenoma adrenal - 20%
        
        carcinoma adrenal - 8%
        
        Hiperplasia adrenal micronodular (pigmentada) - 1%
        
        Hiperplasia adrenal macronodular - <1%
  - - - quando excluída a forma iatrogênica a doença de cushing passa a ser Síndrome de Cushing em 70% dos casos
        
        a doença se refere ao corticotropinoma (adenoma hipofisário hipersecretante da ACTH) uma neoplasia na maioria das vezes benigna
    - - existem dois padrões evolutivos
        
        Secreção ectópica por tumores progressivos
        
        Secreção ectópica por tumores indolentes: carcinoide brônquico)
    - - a hiperprodução adrenal autônoma de cortisol (ACTH-independente) chega a ser 5-6 vezes menos dependente que a hiperprodução de ACTH- pelo adeno-hipófese
    - - uso de glicocorticoides e a causa mais comum de SC
        
        manifestações cushingoides em geral aparecem a partir de doses de prednisona >ou = a 7,5 mg dia
        
        O hormônio exógeno suprime os níveis séricos de cortisol ACTH e CRH por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
    - - podem induzir um certo grau de hipercotisolismo )por hipersecreção hipotalâmica de CRH) num paciente que já tinha sinais e sintomas compatíveis com a SC
        
        Exemplos: doenças psiquiátrica, alcoolismo e síndrome dos ovários policísticos
    - - raros pacientes apresentam a SC com hipersecreção INTERMITENTE de cortisol, isto é, com períodos de secreção normal
    - - síndrome raríssima na gestação
        
        geralmente a mulher adulta se trona amenorreica em consequência da inibição do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal pelo excesso de cortisol. quando induzido pela gestação podem regredir espontaneamente
        
        esse aumento de cortisol total é o aumento da CBG-GLOBULINA LIGADORA DE CORTISOL, secundário ao hiperestrogenismo gestacional
- - - - Cura (<10%) benigno
      - Sem cura (>90%) maligno
        
        Inibidores de enzima adrenal
        
        Síndrome de Cushing controlada
        
        Tumor indolente
        
        Adrenalectomia médica
        com mitotano
        
        Síndrome de Cushing
        controlada
        
        Alguns pacientes têm tumores indolentes e uma expectativa de vida longa, mas não podem ser curados cirurgicamente. Esses pacientes podem
        ser tratados com mitotano para obter
        uma adrenalectomia médica.
        
        cetoconazol,metirrapona e etomidato.
      - tumores dificilmente
        ressecáveis
  - - - Cura em 80%
      - Sem cura em 20%
        
        Radiação pituitária
        
        Cura em 45% a 85%
        
        Sem cura em 15% a 55%
        
        Adrenalectomia bilateral
        
        Cura em 100%
        
        adrenalectomia total bilateral com
        terapia diária de reposição de glicocorticóides e mineralocorticoides por toda a vida é a cura definitiva final e pode ser preferida por alguns pacientes em vez da radioterapia.
        
        radioterapia convencional (CRT):
        técnica que fornece radiação ionizante para atingir pequenos tumores;
        
        radioterapia estereotáxica (SRT):técnica que fornece grande radiação ionizante aos tumores-alvo por métodos estereotáxicos, enquanto poupa o tecido circundante.
      - As complicações cirúrgicas que ocorrem com maior frequência são o pan-hipopituitarismo e o
        diabetes insípidus central, por lesão da neuro-hipófise.
  - - - Cura do adenoma
      - Sem cura do carcinoma
        
        Quimioterapia
        
        Carcinoma recorrente
        
        Ressecção cirúrgica
        do tumor recorrente
        
        Remissão de alguns
        
        Progressão da maioria
        
        Inibidores de enzima adrenal
        
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- - - - GLOMERULOSA (15%):
        
        Células em formato piramidal
        
        Secreta mineralocorticóides (aldosterona)
        
        Aumenta a secreção de potássio e absorção de sódio e água
        
        Principal estímulo: hiperpotassemia
      - FASCICULADA (65%):
        
        Cordões perpendiculares à superfície
        
        Secreta glicocorticóides (cortisol)
        
        Células espongiócitos
      - RETICULADA (7%):
        
        Cordões e células com formatos irregulares
        
        Núcleos (piquinócitos) típicos em processo de necrose, pois há ativação da morte celular e renovação celular frequente
        
        Secreção de gonadocorticoides (androgênios suprarrenais)
        
        Hormônios adrenérgicos (DHEA): maior presença na vida fetal
        
        DHEA,DHEAS, androstenediona
    - - CÉLULAS CROMAFINS (PARENQUIMATOSAS):
        
        Produção e secreção de epinefrina e norepinefrina
        
        citoplasma mais regular e esférico
        
        Relaciona-se ao sistema simpático
      - CÉLULAS GANGLIONARES:
        
        Apresentam grânulos
        
        Relaciona-se ao sistema parassimpático
  - - - ACIDÓFILA: produz e secreta GH e prolactina
      - BASÓFILA: ACTH, FSH, TSH e LH
- - - - As causas endógenas são raras, apresentam uma incidência anual de 10:1.000.000 pessoas. - Na maioria dos casos acomete mais mulheres que homens, na razão de 8:1 para doença de Cushing; 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas adrenais. A Síndrome de Cushing ACTH-dependente por secreção ectópica de ACTH acomete mais homens que mulheres, entre 40 e 60 anos.
- - - - Fisiologia das manifestações clínicas
        
        Obesidade
        
        O primeiro sinal que chama a atenção é a obesidade, que está presente em pelo menos 90% dos pacientes.
        
        Ocorre de forma progressiva, porém desarmoniosa, devido ao aumento do tecido adiposo apenas em determinados locais, em detrimento do seu aumento de forma global.
        
        As regiões predominantemente afetadas são o rosto, que adquire um contorno arredondado e hiperêmico, tipicamente chamado de “face em lua cheia” ou fácies cushingoide;
        
        o tronco, caracterizando uma obesidade centrípeta, com aumento, sobretudo, do volume abdominal;
        
        e a parte posterior do pescoço e as costas, originando o sinal semiológico denominado “giba de búfalo”.
        
        Essa deposição desarmoniosa é causada pelo aumento da sensibilidade do tecido adiposo do tronco, que provavelmente ocorre devido a dois mecanismos distintos:
        
        (1) um maior aumento da densidade de receptores de glicocorticoides no tecido adiposo visceral em relação ao tecido subcutâneo, ocasionando a obesidade centrípeta;
        
        (2) uma maior atividade da isoenzima 1 da11ß-hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HSD 1) nesses locais, a qual promoverá uma maior quantidade de hormônio glicocorticoide nesses tecidos ao converter a cortisona em cortisol.
        
        Manifestações cardiovasculares
        
        Três quartos dos pacientes com síndrome de Cushing apresentarão hipertensão arterial sistêmica (HAS), a qual será somada a outros fatores de risco cardiovasculares que também podem estar presentes, como a dislipidemia e a resistência à insulina.
        
        A HAS ocorre devido a diferentes mecanismos;
        
        primeiramente, haverá aumento do volume plasmático em virtude da retenção renal aumentada de sódio e, consequentemente de água.
        
        Isso se deve ao efeito mineralocorticoide do cortisol no túbulo distal do néfron, que, uma vez em excesso, irá superar a capacidade da isoenzima 2 de 11β-HSD em inativá-lo, transformando-o em cortisona, evitando, assim, a ativação fisiológica desse receptor pelo cortisol.
        
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        Deve-se notar que este mesmo efeito mineralocorticoide pode levar a uma hipocalemia com alcalose metabólica
        
        Ocorrerá, também, disfunção endotelial, em razão do aumento da produção do vasoconstritor promovido pelo cortisol.
        
        Tal quadro, somado ao aumento da resposta pressora à angiotensina II e da catecolamina promovido pelo hipercortisolismo, aumentará a resistência vascular periférica e o débito cardíaco.
        
        Dislipidemia/ hiperinsulinemia
        
        Ademais, o cortisol, através de seu efeito como hormônio contra-regulatório da insulina, promoverá uma lipólise aumentada no tecido adiposo e, por consequência, uma maior liberação de ácidos graxos livres, levando a dislipidemia.
        
        Tanto a hiperinsulinemia quanto a dislipidemia promoverão ateromatose, contribuindo para a morbimortalidade devido a patologias cardiovasculares.
        
        Também se observa na síndrome de Cushing uma maior resistência à insulina, que será compensada por uma maior secreção de insulina, causando hiperinsulinemia.
        
        Manifestações osteomusculares
        
        O hipercortisolismo irá promover uma maior supressão da formação e aceleração da degradação óssea, causando osteopenia, ou seja, a perda de massa óssea, em mais da metade dos pacientes portadores da síndrome.
        
        A secreção contínua e/ou aumentada do paratormonio apresenta efeito catabólico, ocorrendo perda de massa óssea
        
        O hipercortisolismo produz efeitos como:
        
        diminuição na absorção intestinal de ca+; aumento da excreção renal de cálcio; diminuição no número de receptores paratireoideanos para a 1,25(OH)2D3; anormalidades no limiar de sensibilidade do cálcio (set point) para a secreção do PTH e alteração na sua atividade.
        
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        Já fraqueza muscular, apresentada por 60% dos pacientes com SC
        
        ocorre como consequência da promoção do catabolismo na fibra estrida do músculo esquelético, resultando em diminuição da força e da massa muscular (o cortisol aumenta a gliconeogênese e a principal fonte de conversão é os aminoácidos extra-hepáticos) .
        
        O hipercortisolismo causa uma atrofia seletiva das miofibras de contração rápida (tipo 2), resultando em massa muscular diminuída e fraqueza nos membros proximais.
        
        A fraqueza muscular é mais pronunciada nos músculos proximais e leva à menor tolerância a exercícios físicos e pode ser intensificada pelo quadro de hipocalemia (baixas concentrações de K+ no organismo, que gera, cãibras, fadiga muscular e arritmia cardíaca)
        
        Manifestações sexuais:
        
        O hipercortisolismo irá atuar inibindo diretamente o hipotálamo e a hipófise, levando a supressão do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) em ambos os sexos e supressão dos hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) em mulheres.
        
        Essa supressão hormonal resultará em disfunção gonadal tanto em homens quanto em mulheres, sendo manifestada pordiminuição da libido associada e diminuição dos níveis de testosterona nos pacientes do sexo masculino.
        
        Já 80% das pacientes do sexo feminino apresentam, além da redução da libido, alterações menstruais, como amenorreia, oligorreia ou menorragia.
        
        A depender da etiologia do hipercortisolismo, pode haver o aparecimento de sinais de hiperandrogenismo nas mulheres, devido ao aumento nos níveis de andrógenos adrenais, como também pode ocorrer nos casos de carcinoma adrenal, conforme já foi dito.
        
        Assim, sintomas como hirsutismo ( crescimento indesejado de pelos com padrão masculino no rosto) e acne são mais prováveis em etiologias que não são ACTH-dependentes.
        
        As ações imunossupressoras e anti-inflamatórias dos hormônios glicocorticoides são bem conhecidas, sendo amplamente utilizadas de forma terapêutica em diversas situações.
        
        Dessa forma, o hipercortisolismo também causará imunossupressão, visto que provoca uma diminuição no número de linfócitos, principalmente do tipo T, e de eosinófilos circulantes;
        
        além disso, inibe a produção de citocinas por linfócitos e de imunoglobulinas pelos plasmócitos e também inibe as atividades fagocítica, quimiotática e citotóxico das células polimorfonucleares e dos macrófagos.
        
        Assim, infecções tornam-se mais comuns entre os pacientes portadores de SC, sendo esses processos infecciosos a principal causa de morbidade nestes pacientes, que podem apresentar, por exemplo, reativação da tuberculose, infecções oportunistas e infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas.
        
        A indisponibilidade de aminoácidos pode levar a pouca produção de colágeno influenciando na elasticidade da pele.
- - - - Três testes:
        
        Cortisol livre na urina de 24h (CLU)
        
        O cortisol livre é a forma ativa do hormônio que é filtrado na urina em pequena quantidade.
        
        A interpretação do CLU deve sempre levar em conta a excreção urinária de creatinina.
        
        Cortisol salivar noturno (a meia-noite).
        
        A secreção de cortisol tem seu nadir
        
        Nos portadores de Cushing endógeno esse nadir não acontece. Valores altos de cortisol salivar podem ser usados para mostrar a presença de hipercortisolismo e valores baixos podem descartar sindrome de Cushing.
        
        Supressão com dexametasona em dose baixa (1mg)
        
        Paciente toma 1 mg de dexametasona as 23h, e mede o cortisol plasmático as 8h da manhã do dia seguinte, em jejum.
        
        A dexametasona inibe a secreção de ACTH pela adenohipófise para reduzir o cortisol plasmático.
    - - ACTH suprimido
        
        Diagnóstico de patologia primária da suprarrenal. Solicita-se uma tomografia computadorizada de abdome superior, para visualizar as glândulas.
        
        Cushing independente
      - ACTH aumentado
        
        Diagnóstico de patologia primária do eixo hipotálamo-hipófise ou secreção ectópica de ACTH. Solicita-se uma RNM da sela túrcica, procurando um adenoma hipofisário.
        
        Cushing dependente