Sus primeras obras parecen partir del Gótico Internacional, pero recibe la influencia del ilusionismo pictórico de Masaccio y crea su propia técnica para el estudio de la perspectiva, llamada científica, lo que le valió amplio reconocimiento. Su uso del color, sin embargo, parece derivar de la influencia de Domenico Veneziano de quién terminó los frescos de San Egidio en 1453, hoy perdidos, e inicia así su gusto por los tonos claros y cálidos. El realismo expresivo y emocional de Andrea del Castagno estuvo influenciado por Donatello, y su trabajo a su vez influyó en generaciones sucesivas de pintores de Florencia y de Padua. Se especializó en pinturas al fresco.
