Syndromes myéloprolifératifs

BCR/ ABL +

BCR/ABL -

Leucémie myéloide chronique = PNN

Syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par la prolifération du tissu myéloïde sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granulocytaire et par conséquent sur le gène de fusion BCR-ABL1

55 ans mais possible chez l'adulte jeune

Translocation t(9;22) = chromosome philadelphie
Formation d'un gène hybride BCR/ABL

SMG isolée, pas de signes infectieux , pas d'AEG

GB:

  • hyperleucocytose > 100 G/L
  • polynucléose neutrophile
  • hyperbasophilie
  • hyperéosinophilie

PLQ: N ou augmentée
GR: Hb normale le plus souvent



Myélémie > 10%: présence de myélocytes et métamyélocytes

Myélogramme:
Indispensable pour définir le stade de la maladie

  • hyperplasie de la lignée granuleuse
  • excès de baso et éo
  • absence d'excès de blastes ( dd LA)
  • mégacaryocytes nombreux

Poser le diagnostic = Cytogénétique + BM

  • Caryotype: recherche du chromosome Philadelphie t(9;22) présent dans 95% des cas
  • FISH: détection fusion BCR-ABL
  • BM: recherche du transcrit du fusion BCR-ABL1 (RT-qPCR)

Caractéristiques communes

Anomalies moléculaires bien connues

Chez l'adulte

Myélémie ++ / érythromyélémie

Peu ou pas de syndrome tumoral sauf SMG +/- HMG

Risque évolutifs vers LA = (acutisation) ou myélofibrose

Acutisation dans 100% des cas en l'absence de traitement
Fort potentiel prolifératif

Evolution en 3 phases: chronique, accéléré, blastique

FR: radiations ionisantes, benzènes

Objectifs du traitement

  • faire disparaitre les signes cliniques et biologique: rémission clinique
  • faire disparaitre le chromosome Philadelphie: rémission cytogénétique
  • disparition moléculaire de la maladie ( transcrit BCR-ABL): rémission moléculaire

PEC et suivi des patients

Inhibiteurs de tyrosine kinase: rémission cytogénétique (caryotype) dans 90% des cas

  1. Imatinib (glivec): rash cutané, OMI, arthralgies, myalgies crampes
  2. Bosutinib, ponatinib (complications CV)
    Stabilisation de la protéine BCR-ABL sous forme inactive par occupation de la poche de liaison à l'ATP

IFN alpha
Allogreffe de CSH en cas d'échec des ITK

Suivi moléculaire: RT-qPCR
Suivi cytogénétique: caryotype médullaire


Résistance aux ITK ( 5-10% des patients traités)
En cas d'échec au traitement de 1èere ligne: changer d'ITK après recherche de mutation du domaine kinase d'ABL1.
Choix de la molécule adapté en fonction du type de mutation, au profil de tolérance de la molécule et comorbidités

Polyglobulie de Vaquez = GR

Thrombocytémie essentielle = plaquettes

Myélofibrose primitive / Splénomégalie myéloide = tissu de soutien

Syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par l'augmentation du volume globulaire indépendamment des mécanismes physiologiques de régulation de l'érythropoïèse


PG= augmentation absolue et persistante de la masse érythrocytaire totale

Valeurs seuils d'alerte:

  • HB > 170g/L pour l'homme et > 160g/L pour la femme
  • Hte > 54 % chez l'homme et > 47 % chez la femme

Détermination isotopique de la masse sanguine:

  • mesure isotopique du volume globulaire et du volume plasmatique par dilution d'albumine marqué à l'iode 125 ou chrome 51 = permet d'affirmer la réalité d'une PG si > 125% de la valeur théorique

Inutile si Hte > 60%
CI chez la femme enceinte

95% de mutation JAK2: activation constitutive de la P JAK2 indépendante des CKN: pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes in vivo sans adjonction d'EP

Signes d'hyperviscosité sanguine : érythrose faciale et des extrémités , céphalées, vertiges, acouphènes, paresthésies, HTA, palpitations, hémorragies, thromboses
Risque de thromboses
Prurit aquagénique

60 ans

Phase prodomale, phase d'état, phase tardive = myélofibrose secondaire, transformation possible en LA

Hémogramme

  • Erythrose : augmentation Hb, Hte
  • Thrombocytose > 450 G/L +/- macroplaquettes
  • Parfois hyperleucocytose à PNN modérée

BOM

  • richesse augmentée avec hyperplasie de la lignée érythroblastique
  • excès de mégacaryocytes pléiomorphes
  • myélofibrose +/- importante

Culture de progéniteurs érythroïdes

  • culture clonogénique avec ou sans EPO
  • pousse spontanée de BFU-E sans ajout d'EPO

Biologie moléculaire par PCR sur sang périphérique

  • recherche de la mutation JAK2V617F : mutation ponctuelle dans l'exon 14 (acquise ou clonale)

Traitement:

  • normalisation de l'hématocrite
  • réduction du risque thrombotique
  • contrôle des FRCV



Saignées tous les 2/3j pour normaliser l'Hte: action immédiate et prolongée, renforcée par l'induction de carence martiale A RESPECTER
AAP: aspirine 100 mg
Hydroxycarbamide (hydréa): inhibition de la synthèse d'ADN, surveillance NFS régulières, induit une macrocytose des GR, risque leucémogène : chez les patients > 60 ans ou avec ATCD vasculaire thrombotique
Pipobroman,: alternative à l'hydrea : agent alkylant, risque leucémogène +++, réservé aux sujets âgés
Inhibiteur de JAK: ruxolitinib (jakavi): si évolution vers fibrose + SMG

Syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par l'augmentation isolée et permanente des plaquettes (<450G/L). SMP avec le meilleur pronostic

55 ans

Mutation activatrice de la voie JAK/STAT5: JAK2, MPL, CALR

Découverte fortuite d'une hyperplaquettose > 450 G/L
Thromboses ou hémorragies
SMG minime ou modérée



Complications thrombotiques et hémorragiques

Hémogramme

  • Hyperplaquettoses > 450 G/L
  • Hyperleucocytose modérée SANS myélémie

Myélogramme et/ ou BOM

  • hyperplasie mégacaryocytaire

BM:

  • recherche de la mutation JAK2V617F, mutation CAlRéticuline, mutation MPL

Diagnostic d'exclusion +++ après avoir éliminé les autres causes d'hyperplaquettoses et autres SMP

Traitement

  • abstention thérapeutique chez les patients de moins de 60 ans avec faibles risques thrombotiques et hémorragiques
  • Hydréa
  • Anagrélide: si intolérance ou résistance à l'hydréa
  • Ruxolitinib ou JAKAVI: si SMG invalidante

Syndrome myéloprolifératif chronique caractérisé par une prolifération myéloïde globale prédominant sur la lignée mégacaryocytaire associée à une fibrose médullaire

60 ans, rare chez l'enfant

Rôle majeur des mégacaryocytes dans le développement de la fibrose : sécrétion de facteurs fibrosants, angiogéniques, ostéogéniques et hématopoïétiques

Stade préfibrotique, stade fibrotique

SMG vite très importante et invalidante, anémie avec anomalies érythrocytaires (dacryocytes, corps de joly, anisopoikilocytose) ++, hyperleucocytose avec érythro-myélémie, myélogramme pauvre, myélofibrose à la BOM, mutation JAK2V617F (50%)

Hémogramme : érythro-myélémie
Myélogramme: peu contributif
BOM : indispensable au diagnostic
BM : mutation JAK2V617F, MPLW515L/K, CALR


Pronostic plus péjoratif que les autres SMP

Hydréa à faible dose / ruxolitinib (jakavi) si SMG invalidante

Gazométrie:

  • pO2 et SaO2 normales: écarte les PG réactionnelles à une hypoxie

Dosage EPO sérique: écarte une PG secondaire à une sécrétion inappropriée ou apport exogène d'EPO

Aissaoui Camélia