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linfoc T, se induce expresión de factores de transcripción (Gata-3, T-bet,…
Clasificación según TCR
Linf. Tγδ
variabilidad de TCR limitada
expresa coestimulantes como: CD27 (que se une a CD70) CD28, receptor de linfotoxina-β
no necesita APC, pero sí tiene CD3+
citotoxicidad mediada por Ab (ADCC) para esto expresan
CD16
de forma espontánea secretan= IL-17A, IL-17F, IL-22
una subpoblación no secreta IL-17 sino IFN- γ
se la estudia para uso en cáncer, hepatitis C, enf. hepáticas crónicas
Linf. Tαβ
Linf. CD4+ o Th (helper/ cooperadores)
Modulan respuesta inmunológica por comunicación paracrina (endocrina o nerviosa)
Actúa como CPA, activando TCR
División según moléculas en microambiente y patrón de citosinas que producen e inducción de Ab y nivel de citotoxicidad que inducen en CD8+
Th1
Th2
Th17
T foliculares
tabla 223
T reg (reguladores) =**subtipo con diferente fenotipo (expresa CD3+, CD4+, CD25+, FoxP3+) antinflamatorios, tolerancia periférica
no están comprometidas a un único subgrupo
CD8+ o Tc (citotóxicos)
expresión CD8 /linfocito/ y ligando de CD95 (CD95L) /Ag/
reconoce y elimina cél. infectada con patógenos intracelular, cél. alogénicas, cél. transformadas
mecanismo=libera gránulos líticos con perforina (poros) y granzima (induce apoptosis) después de reconocerlo en contexto MHC I
subtipos
tipo I (proinflamatorios) = secreta IFN-γ y TNF-α
tipo II (antinflamatorios)= secreta IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
Linf. NKT
marcadores iguales que NK y linf. T=
CD16
, CD56, NK1.1, receptor TCR αβ semivariante (actúa frente a Ag glucolipídicos presentados por CD1d por parte de APC)
Pueden modular respuesta por capacidad de expresar
citocinas
de tipo Th1 y Th2 (simultánea) /proinflamatorio/
en tej. linfoide primario y secundario, hígado, pulmón, tejido neural, sangre periférica
síndrome de ommen
Maduración de Linf. T en Timo
arquitectura de timo
selección positiva
cél. estromales tímicas proveen señales para seleccionar clones que respondan a señales endógenas (autorestricción)
de esta selección positiva se determina su diferenciación dependiendo al MHC que se unieron el DP /doble positivo/ (si fue a MHC II se transforman en Th CD4+ CD8- o si fue a MHC I pasa a ser Tc CD4- CD8+)
pasan a ser sencillos positivos (SP) y van a zona medular, 5% sobreviven
selección negativa
para eliminación de clonas autorreactivas (tolerancia central)
tolerancia periférica= mecanismo timo dependiente que elimina y controla clonas autorreactivas ante Ag no expresados en timo
corteza discreta (zona exterior) y médula (zona central)
Corteza=
timocitos inmaduros, cél. epiteliales, macrófagos, se da apoptosis de timocitos con arreglos no productivos del TCR (selección positiva), macrófago luego los remueve
Médula=
Timocitos maduros, cél. epiteliales, macrófagos, CD, aquí se da la selección negativa para tolerancia central
Linf. T adquieren moléculas clásicas (TCR, CD3, CD2, CD4 o CD8)
timocitos distribución
- 80%
CD4+CD8+,
- 5%
son CD4-CD8-,
- 5%
CD4-CD8+
síndrome de DiGeorge (ausencia de timo, provoca inmunodeficiencia asociada a respuesta inmunologíca específicas)
Otogenia de Linf. T
227 pg fuck off
Activación de Linf. T
Por SuperAntígenos
Activación policlonal o no específica de linfocitos T (activa + aún cuando varién en especificidad) Se une a + TCR
Ag no se unen a región de reconocimiento sino a parte externa de regiones variables de cadena β del TCR y a regiones β1 de MHC
Se requiere microambientes específicos, migran para encontrarse con Ag en órg. secun (ganglios linf y bazo) presentado por APC
Moléculas Coestimuladoras
2) correceptores CD4 de Th y CD8 de Tc= estabiliza interacción, genera señales del complejo TCR-CD3 con dominios ITAM de LCK
3)Coestimuladoras
CD28
(con ligandos CD80 y CD86) = señales antiapoptoticas, de proliferación y diferenciación
4)Co-Inhibitorias PD1 y
CTLA-4
(con ligandos CD80 y CD86, +afinidad a estas que CD28) contrarrestra a coestimulador CD28, - IL-2, linfT en G1 de ciclo celular
4)Moléculas accesorias (LFA-1 o CD2) da adhesión en sitio de contacto celular, fortalece comunicación bidireccional entre linf. T y APC
5)Se da trasducción de señal hacia núcleo, se transcriben genes, se estimula y regula proliferación de T efectores y de memoria
Enzimas con actividad de tirosina-cinasa
= LCK (p56-LCK, familia de cinasas SRC)
TCR no tiene actividad enzimática por lo que linf. T necesitan de enzimas intracelular para transformar info en señales
LCK=
fosforila motifs de activación ITAM de cadenas CD3γ,δ,ε,ζ, se recluta y
activa ZAP70
que fosforila LAT
Señalosoma LAT= Complejo tiene fosfolipasa Cγ1 o PLCγ1, GRB2, GADS, SLP76, ADAP, ITK, NCK1, GEF, VAV1, etc
LAT= proteína adaptadora fundamental para señalización de TCR, recluta proteínas para formar
señalosoma LAT
señalosoma LAT= dirige y amplifica 3 vías de señalización gracias a su porción de PLCγ1
vía de Ca+
vía de Ras/MAPK
NF-κB
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por vía de Ca, señalosoma favorece movimiento de RASGRP-1 hacia Golgi, se genera forma activa de Ras, el Ras-GTP reconocido por Raf-1,
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activación de señalosoma fosforila enzima PLC- γ1 de membrana, esta hidroliza PIP2 y genera IP3 (quien abrirá sus receptores IP3R de RE y permitirá salida de Ca a citosol) y DAG
salida de Ca de RE lo detecta STIM -1 y -2 y se generan agreados que reclutan proteínas para canal de Ca (+Ca extraceular que entra)
1 more item...
¿para qué? pa organización de citoesqueleto, activación moléculas adhesión (integrinas), movilización de factores de trasncripción (pa crecimiento, expansión y diferenciación de linf. T)
Enzimas
Sinapsis Inmunológica
dentro de cSMAC /centro/ hay +TCR, CD3, CD28 que reconocen MHC- péptido y CD80/CD86 respectivo en APC
avidez del TCR por MHC-péptido determina tipo de participación activadora o inhibidora de cSMAC
en periferia de aro (pSMAC) LCK, talina, CD2, CD4, +CD28, integrinas como LFA, ICAM-1
en anillo distal (dSMAC) +CD43, CD44, CD45,
multifocal cuando es entre APC y linf Th2 CD4+, timocitos DP, T naive o activadores= múltiples acumulaciones de TCR, participa ICAM-1, +cinética
necesario para trogocitosis: Linf. T toman porciones de membrana y molécula de MHC de APC, evita sobreestimulación de T
Generación de Memoria
mientras linf. T naive expesan CD45RA, linf de memoria expresan CD45RO+ CD45RA-
marcadores CCR7 (receptor de quimiocinas) CCL-19 y CXCL21, CD95 (para diferenciar subtipos)
Memoria central=
CCR7+ (asociado a homing a ganglios como CCR7+CD62L+, estimular cél. dendríticas y dar CCR7- en 2do estímulo, en órg. linfoides
producen IL-2
Memoria efectora
los CCR7- = van a tej. inflamados y despliegan función efectora inmediata por lo que llevan CD103) En mucosa, tej. no linfoides
pueden almacenar CD40L y secretar IL-4, IL-5, IFNγ
no requiere MHC pero sí IL-7 para Th CD4+ e IL-7 con IL-15 para Tc CD8+
+vida Tc CD8+ que - vida Th CD4+
se induce expresión de factores de transcripción (Gata-3, T-bet, Smad 3, Foxp3, AP-1)
