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Controllo dell'espressione genica
Le cellule esprimono geni diversi
DIFFERENZIAMENTO
attivo un solo sottoinsieme di geni
RESTRIZIONE SPAZIALE E TEMPORALE DELL’ESPRESSIONE GENICA
GENI HOUSEKEEPING
, codificano per proteine ubiquitarie e strutturali
Geni con espressione ristretta nello spazio
, solo in determinate fasi (stadi di sviluppo o differenziamento)
Geni con espressione ristretta nel tempo
, specifici per singoli tessuti, organi o cellule
Dal livello della codificazione
dell’informazione del DNA alla proteina
Controllo trasporto mRNA (nucleo->citosol)
Controllo traduzionale (mRNA->proteina)
Controllo maturazione dell'RNA (trascritto priimario-> mRNA)
Controllo post-traduzionale (proteoina -> attivarla/o meno)
Controllo trascrizionale (DNA->trascritto primario)
CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE
interferendo con i fattori di trascrizione
Generali:
GTFs
dominio di legame al DNA
assicura il riconoscimento
sequenza-specifico
motivo LZ (leucine zipper)
lega DNA sotto forma di dimeri (OMO o ETERO)
una struttura a spirale (coiled-coil)
7 aa di leucina lungo
un’alfa-elica di 30-40 aa totali.
motivo Zn-finger
2 foglietti β e una α elica;
legame allo ione Zinco (Zn)
parte C-terminale di ogni dito forma alfa-eliche che legano il DNA,
motivo HMG box
L’α-elica 3, ‘recognition helix’ perché lega il solco maggiore del DNA attraverso residuo di asparagina.
3 α-eliche unite da interazioni idrofobiche
alfa-elica 1 e 2 formano tra loro un motivo ‘elica-giro-elica’.
motivo HLH (helix-loop-helix)
dominio basico, necessario per legare DNA
formazione di OMODIMERI o ETERDIMERI
2 alfa-eliche separate da un’ansa di
lunghezza variabile.
dominio di attivazione della trascrizione
interagendo con altre proteine
DIMERIZZAZIONE ne aumenta l'affinità
fattori trascrizionali specifici
ATTIVATORI (enhancer) attraverso:
fosforilazione
subunità attivatoria
sintetizzando una proteina
ligando
proteine inibitorie (NSKB)
REPRESSORI (silencers) attraverso:
inibisce GTFs
Deacetilazione code istoniche
nasconde sito di attivazione
Metilazione residui amminoacidi
repressore scalza attivatore
Rimodellamento della cromatina
Co-attivatori, meno condensata --> acetilazione istoni
Co-repressori, cromatina condensata -->metilazione istoni
Selezione naturale
Barriere per evitare la
formazione di ibridi
Barriera Embrionale
Barriera vitale
Barriera Germinale
Barriera Riproduttiva
Barriera meccanica/anatomica
REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE
GENICA NEI PROCARIOTI
Operone Lac in E.Coli
tre geni strutturali adiacenti
LacY
lattosio permeasi
lattosio penetra
membrana batterica
LacA
transacetilasi
aggiunge gruppi acetili al lattosio
LacZ
Beta-galattosidasi
lattosio
galattosio
glucosio
LAC L
Lac I codifica per un repressore
enzimi necessari per
l'utilizzo del lattosio
OPERONE
(insieme di geni)
promotore
sito di legame con RNAp
geni strutturali
codificanti enzimi o proteine
operatore
situato monte/valle promotore
regola l'espressione dei geni strutturali.
proteina repressore/ attivatore
Procarioti
maggior parte dei geni è espressa costitutivamente
Rispondere rapidamente ai cambiamenti ambientali
Risparmiare energia
controllo mediante inibitori
controllo ATTIVO, Switch On attraverso cAMP
lega (CRP) che è un
attivatore della trascrizione.
proteina repressore si
posiziona sull'operatore
attivata/disattivata dalla presenza dell'effettore,
di molecole come il triptofano
effettore
attiva
il repressore,
triptofano (co-repressore)
ATTIVITA' ANABOLICHE
effettore
disattiva
il repressore,
allolattosio (induttore)
ATTIVITA' CATABOLICHE
formazione di un ansa che nasconde il promotore
Presenza di triptofano vi è la formazione di un hairpin
(segnale di fine trascrizione)
repressore inattivo, non lega l'operatore--> RNAp può trascrivere
REPRESSORE sintetizzato da geni regolatori
Vie cataboliche e induzione da substrato
Vie anaboliche e repressione da prodotto finale
Feedback Negativo
, metabolita funge da
inibitore della propria via metabolica
Geni procarioti
Geni costitutivi
: costantemente attivi
Geni regolatori:
espressione è regolata
in relazione al fabbisogno cellulare
Organizzati in "cluster"
, gruppi di geni codificanti per proteine con funzioni correlate
MECCANISMI EPIGENETICI
Modificazione conformazionale
della cromatina NON chimica
RIMODELLAMENTO DELLA CROMATINA
Coplessi ATPasici
COMPLESSO ISWI
repressore trascrizionale
fenomeno di sliding (scivolamento)
looping formazione di anse
compatta la cromatina
formazione di istoni
eliminazione di istoni
Modifica interazione DNA-istone per mezzo ATP
COMPLESSO SWI/SMF
attivatore trascrizionale,
attraverso idrolisi ATP
altera conformazione DNA -nucleosoma
MODIFICAZIONI DEGLI ISTONI
complesso proteico HAT
acetilasi--> accessibile cromatina
complesso proteico HDA
--> deacetilasi meno accessibile
modificazioni sulle code terminali
METILAZIONE DEL DNA
convertita in
5-metil citosina
deaminazione della 5-metilcitosina provoca
la formazione di
timina
GLICOSIDASI provvede alla sostituzione
citosina
del dinucleotide CpG (zona ripetuta CpG islands)
metilazione favorisce il mantenimento di uno
stato trascrizionalmente inattivo
silenti i genomi dei trasposoni
metilazione del DNA è coinvolta
nell’
inattivazione dell’X
IMPRINTING GENOMICO
coinvolge la metilazione del DNA
ereditata geneticamente
si silenzia l'allele non soggetto imprinting
ASSENZA DI
PROTEINA
espressione--> ereditati dal padre/madre
Perdita dell’imprinting
LIVELLO DI
PROTEINA RADDOPPIATO
80 geni con memoria gametica
attraverso metilazione
mantenuto nelle cellule somatiche
eliminato nelle cellule germinali
CONTROLLO TRADUZIONALE
non avviene idrolisi GTP
Blocco macchinario traduzione
Inibire fattori elF2, fosforilazione
CONTOLLO POST-TRASCRIZIONALE
Riboswitches
lega molecola bersaglio
modula l'espressione di quel gene
corto filamento di RNA
Stabilità dell’mRNA
sequenza, dalla struttura secondaria e
dalla lunghezza della coda poli-A.
velocità di trascrizione e velocità di degradazione.
CONTROLLO POST-TRADUZIONALE
sistema ubiquitina/proteasoma
inattivazione proteina prodotta
NON degradazione
