FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
La farmacodinámica regula la parte de concentración-efecto de la interacción, mientras que la farmacocinética se ocupa de la parte de dosis-concentración
farmacocinética: de absorción, distribución,metabolismo y eliminación determinan cuan rápidamente y por cuánto tiempo actuará el fármaco en el órgano blanco
Volumen de distribución
El aclaramiento de un fármaco.
Los dos sitios principales de la eliminación del fármaco son
Los riñones y el hígado
Dentro del hígado, la eliminación de fármaco ocurre mediante la biotransformación del fár- maco original a uno o más metabolitos, o la excreción del fármaco inalterado en la bilis, o ambos.
La semivida
Acumulación del fármaco
Biodisponibilidad
Grado de absorción
Eliminación de primer paso
Luego de la absorción a través de la pared intestinal, la sangre portal entrega el fármaco al hígado antes de ingresar en la circulación sistémica.
El efecto de eliminación hepática de primer paso en la biodisponibilidad se expresa como la tasa de eliminación
La tasa de absorción: está determinada por:
Tasa de eliminación y el efecto de primer paso
El aclaramiento sistémico no se afecta por la biodisponibilidad. Sin embargo, el aclaramiento puede afectar de manera marcada el gra- do de disponibilidad porque determina la tasa de eliminación
Vías alternativas de administración
y el efecto de primer paso.
El efecto de primer paso hepático se puede evitar en gran medida mediante el uso de:
La absorción sublingual:
Los fármacos absorbidos de los supositorios
La vía transdérmica:
los fármacos administrados por inhalación:
EL CURSO DE TIEMPO DEL EFECTO DEL FÁRMACO
Efectos inmediatos
Efectos retardados
Efectos acumulativos
CONCENTRACIÓN BLANCO: ENFOQUE PARA DISEÑAR UN RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN RACIONAL
Un régimen de dosificación racional se basa en:
INTERVENCIÓN DE CONCENTRACIÓN BLANCO: APLICACIÓN DE LA FARMACOCINÉTICA
Y LA FARMACODINÁMICA EN LA INDIVIDUALIZACIÓN DE DOSIS
Dosis de mantenimiento.
Dosis de carga
Variables farmacocinéticas
Aclaramiento
El aclaramiento anormal puede esperarse cuando existe una alteración importante de la función del riñón, el hígado, o el corazón
Volumen de distribución
El volumen de distribución aparente refleja un equilibrio entre la unión tisular, lo cual disminuye la concentración plasmática y aumenta el volumen aparente, y la unión a proteínas plasmáticas, que aumenta la concentración plasmática y hace al volumen aparente más pequeño.
Entrada
La cantidad de fármaco que ingresa en el organismo depende de la adherencia del paciente al régimen prescrito y de la tasa y el grado de transferencia del sitio de administración a la sangre.
Semivida
Las diferencias entre el aclaramiento y la semivida son importantes para definir los mecanismos subyacentes del efecto de un estado de enfermedad en la disposición del fármaco.
Variables farmacodinámicas
Efecto máximo
Todas las respuestas farmacológicas deben tener un efecto máximo (Emáx). No importa cuán alta sea la concentración del fármaco, se alcanzará un punto más allá del cual no se logrará ningún incremento adicional en la respuesta.
Sensibilidad
La sensibilidad del órgano blanco a la concentración del fármaco se refleja en la concentración requerida para producir 50% del efecto máximo, el C50.
El incremento de la sensibilidad a un fármaco por lo general se caracteriza por respuestas exageradas a dosis pequeñas o moderadas.
INTERPRETACIÓN DE MEDICIONES DE CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO
Aclaramiento
El aclaramiento es el único factor más importante que determina las concentraciones del fármaco.
La interpretación de las mediciones de concentraciones del fármaco depende de una clara comprensión de tres factores que pueden influir en el aclaramiento:
la función intrínseca del hígado o los riñones.
Los factores que afectan la unión a proteína incluyen lo siguiente:
Concentración de albúmina
Concentración de glucoproteína ácida-alfa1
Unión a proteína de capacidad limitada:
Unión a glóbulos rojos:
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
DE LOS FÁRMACOS
La absorción: Consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración hasta el compartimiento central
biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio.
vías comunes de administración de fármacos
Intramuscular
Administración oral
Intravenosa
Útil para su uso en situaciones de urgencias
Permite ajustar la dosis
Por lo general necesaria para la
administración de fármacos que consisten de proteínas y péptidos de alto peso molecular
Subcutánea
Adecuada para volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas sustancias irritantes
Apropiada para la administración por el propio paciente (p. ej., insulina)
Más conveniente y económica; por lo común es más segura.
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
Después de su absorción o administración en el torrente cir- culatorio general, un fármaco se distribuye en los líquidos in- tersticial e intracelular.
En el comienzo, hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento,
Esta fase de “segunda distribución” quizá necesite minutos a horas para que la concentración del fármaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribución, con la que hay en sangre.
la distribución en los tejidos depende del coeficiente de reparto del fármaco entre la sangre y el tejido particular.
El factor determinante más importante en el coeficiente de reparto sangre/tejido es la unión relativa del fármaco a las proteínas plasmáticas y macromoléculas hísticas.
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Los fármacos se eliminan del organismo sin cambios, mediante el proceso de excreción, o se transforman en metabolitos.
Los riñones son los órganos más importantes para excretar fármacos y sus metabolitos.
La membrana canalicular del hepatocito también posee transportadores análogos a los del riñón y éstos secretan de manera activa fármacos y metabolitos hacia la bilis.
Excreción por otras vías.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
El metabolismo de los fármacos o reacciones de biotrans- formación se clasifican como reacciones de funcionalización.
Adecuada para algunas suspensiones poco solubles y para la aplicación de implantes de liberación lenta.
Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo y la concentración del fármaco.
Es el factor que predice la tasa de eliminación con relación a la concentración del fármaco.
Es el tiempo requerido para llevar a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación (o durante una infusión constante).
Es útil porque indica el tiempo requerido para alcanzar 50% del estado estable o disminuir 50% de las condiciones en estado estable después de un cambio en la tasa de administración del fármaco.
Siempre que las dosis del fármaco se repitan, éste se acumulará en el cuerpo hasta que se suspenda la dosificación
se define como la fracción del fármaco inalte- rado que alcanza la circulación sistémica después de la administración por cualquier vía -
Después de la administración oral, un fármaco puede absorberse de forma:
Un medicamento puede ser metabolizado en:
La pared intestinal por ejemplo ( por el sistema enzimático CYP3A4) o incluso en la sangre portal.
Además, el hígado puede excretarlo en la bilis.
Cualquiera de estos sitios puede contribuir a la reducción de la biodisponibilidad, y el proceso completo se conoce como la eliminación de primer paso.
Pero lo más común es que el hígado sea responsable del metabolismo antes de que el fármaco llegue a la circulación sistémica.
Incompleta, por ejemplo, sólo 70% de una dosis de digo- xina alcanza la circulación sistémica. Esto se debe en principio a la falta de absorción en el intestino.
La liposolubilidad es el factor determinante.
Las sustancias eliminadas en las heces son en forma predominante medicamen- tos ingeridos no absorbidos
Los órganos excretores (después de excluir al pulmón) eliminan compuestos polares con mayor eficacia que sustancias de gran liposolubilidad.
Por tal razón, los me- dicamentos liposolubles no se eliminan de manera fácil, hasta que se metabolizan a compuestos más polare.
Sudor
Lágrimas
Saliva
El sitio de administración
Formulación del fármaco.
Tanto la tasa de absorción como el grado de entrada pueden influir en la efectividad clínica de un fármaco.
Sublinguales
Tabletas
Preparaciones transdérmicas
En menor medida mediante el uso de supositorios rectales.
Proporciona el acceso directo a las venas sistémicas y no a las venas portales
Ofrece la misma ventaja.
En el recto inferior entran en los vasos que drenan en la vena cava inferior, y de esta forma evitan el hígado.
Evitan el efecto de primer paso hepático, el pulmón también puede servir como un sitio de pérdida de primer paso por,
excreción y posiblemente por metabolismo para los fármacos administrados por vías no gastrointestinales
Los efectos del fármaco están en relación continua con las concentraciones plasmáticas,
Los cambios en los efectos de los fármacos a menudo se retrasan en relación con los cambios de la concentración plasmática.
Este retraso puede reflejar el tiempo requerido para que el fármaco se distribuya desde el plasma hasta el sitio de acción.
Pero esto no significa con precisión que los efectos simplemente sean paralelos al cur- so de tiempo de las concentraciones.
Es la acumulación del aminoglucósido en la corteza renal, lo que se cree causa el daño renal.
La suposición de que existe una concentración blanco que producirá el efecto terapéutico deseado.
En la mayoría de las situaciones clínicas, los fármacos se administran de tal modo que mantienen un estado estable del fármaco en el cuerpo.
Es decir, sólo se administra el suficiente fármaco en cada dosis para reemplazar el fármaco eliminado desde la dosis precedente.
Cuando el tiempo para alcanzar el estado estable es apreciable, como ocurre con los fármacos con semividas largas.
La disminución de la sensibilidad al fármaco: Se puede detectar midiendo las concentraciones del fármaco que por lo general están asociadas con la respuesta terapéutica en un paciente que no ha respondido.
La dosis
El flujo sanguíneo del órgano
Fase I o reacciones biosintéticas de
Fase II (conjugación).
Por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica.
Las reacciones de conjugación de la fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original.