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DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS, REARRANJO DE GENES DO RECEPTOR, ATIVAÇÃO…

- - - - Rearranjo do Receptor
        
        Comprometimento das células T com as linhagens CD4 ou CD8, depende do mecanismo de silenciamento de um dos genes
        
        Modificação das histonas em Loci genicos do receptor antigenico são requeridas para o recrutamento de proteínas
- - - - Células B
      - Células T
      - Células Linfoides Inatas
    - - Células B foliculares
      - Células B marginal
    - - B-1
- - - - Células em desenvolvimento são testadas e somente continuam amadurecendo se uma etapa anterior for concluída com sucesso
    - - PRIMEIRO PONTO
    - - SELEÇÃO POSITIVA
        
        Facilita a sobrevivência de linfócitos potencialmente úteis
        
        Garante a maturação de células T cujos receptores reconhecem moléculas do complexo principal de histocompatibilidade MHC próprias
      - SELEÇÃO NEGATIVA
        
        Elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores antigenicos se ligam fortemente a autoantígenos
        
        Mantem também a tolerancia alguns autoantígenos
        
        TOLERANCIA CENTRAL
        
        Se da nos órgãos linfoides centrais
  - - - Exemplos dessas estruturas que possuem apenas uma das duas cadeias polipeptídicas de um receptor maduro
- - - - Progenitores que não expressam Ig
        
        Desenvolvem em células B imaturas que expressam moléculas de IgM
        
        Saem da MO para amadurecer ainda mais no baço
        
        As células que amadurecem em Células B foliculares expressam IgM e IgD na superfície
        
        Habilidade de recircular e povoar todos os órgãos linfoides periféricos
        
        Residem nos folículos linfoides junto aos órgãos linfoides secundários
  - - - Primeira célula da MO a se comprometer com a linhagem de célula B
        
        Proteínas Rag-1 e Rag-2 são expressas
        
        Primeira recombinação dos genes de Ig ocorre no Locus da cadeia pesada
        
        Essa recombinação aproxima um segmento genico D de outro J com deleção do DNA interveniente
        
        Após o evento de recombinação D-J os segmentos genicos V é unido e forma o éxon VDJ
        
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      - Enzima TdT
        
        Catalisa a adição de nucleotídeos N juncionais fora do molde
        
        Mais abundante durante a recombinação V(D)J
        
        Níveis caem antes da recombinação de cadeia leve ser concluída
        
        Logo
        
        A diversidade juncional atribuída á adição de nucleotídeos N é mais proeminente em genes de cadeia pesada rearranjados do que em genes de cadeia leve.
        
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    - - Rearranjo produtivo que leva expressão da proteína u de Ig
        
        PRÉ-BCR
        
        formado por:
        
        cadeias leves substitutas
        
        Proteínas transdutoras de sinal Ig alfa e Ig beta
        
        Complexos de cadeia pesada u
        
        EXPRESSÃO DO PRÉ-BCR É O PRIMEIRO PONTO DE CONTROLE NA MATURAÇÃO DA CÉLULA B :warning:
      - B-imatuto
        
        Primeira célula a expressar IgM na superfície
        
        IgM
        
        Expressas na superfície celular associadas á Ig alfa e Ig beta
        
        atuam como receptores antigenicos específicos
        
        BCR completo
        
        PI-3 QUINASE
        
        Mantém viva
        
        Não prliferam e não respondem a antígenos
        
        Suprime a expressão de RAG
        
        evita rearranjo
        
        Célula B madura
        
        subgrupos
        
        B-2
        
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        Célula B-1
        
        4 more items...
    - - RESPOSTA PRIMÁRIA
        
        Menor pico de resposta
        
        IgM > IgG
        
        Afinidade baixa e variável do anticorpo
        
        Induzido por todos os imunógenos
      - RESPOSTA SECUNDÁRIA
        
        Maior pico de resposta
        
        Aumento relativo de IgG e em algumas situações IgA ou IgE
        
        Maturação da afinidade
        
        Induzido por antígenos proteicos
      - Baço e outros OL
        
        Zona marginal
        
        Anticorpos T-independentes, principalmente IgM; plasmócitos de vida curta
        
        Zona folicular
        
        Antígeno proteico + T auxiliar
        
        Anticorpo T-dependentes após troca de isotipo com alta afinidade plasmócitos de vida longa
      - Tecidos mucosos, cavidade peritoneal
        
        B-1
      - Linfócito B + Antígeno
        
        Expressão de proteínas que promovem a sobrevivencia e o início do ciclo celular
        
        Sobrevivência aumentada e proliferação
        
        Papel dos correceptores
        
        C3d ligado, TLR,
        
        Apresentação do antígeno. Expressão aumentada de B7
        
        Interação entre linfócitos B e TCD4+
        
        Aproximação
        
        Ocorre por uma predominancia de receptores e ligantes nas superfícies
        
        Baixo CCR7 e ALTO CXCR5
        
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        Alto CCR7
        
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        Ligação
        
        CD40/CD40L
        
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        B7 / CD28
        
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        Citocinas
        
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        Expressão aumentada de de receptores de citocinas
        
        Migração do folículo para as áreas de células T
        
        Plasmócitos
        
        MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL
        
        ANTICORPOS
        
        Neutralização de microrganismos e toxinas
        
        Bloqueio competitivo por receptores
        
        Opsonização e fagocitose de microrganismos
        
        Citotoxidade celular dependente de anticorpo
      - Hipermutação somática
        
        Início da resposta imune há produção de anticorpos de baixa afinidade
        
        Durante a reação do CG
        
        Mutações somáticas dos genes V de Ig e a seleção das células B com receptores de antígenos
- - - - Em uma proteína de cadeia leve Ig (k ou lambda), o domínio V é codificado pelos segmentos genicos V e J rearranjados
      - Na cadeia Pesada de Ig o domínio V é codificado pelos segmentos genicos V (D) J recombinados
    - - Geração da diversidade em células B e T
        
        É criada por combinações aleatórias de segmentos genicos da linhagem germinativa sendo unidos, e pela adição ou deleção de sequencias nas junções entre estes segmentos
      - Recombinação Somática
        
        Transcrição
        
        SPLICING
        
        Tradução
- - - - Formando um éxon V(D)J que irá codificar a região variável de uma proteína de receptor antigenico
- - - - Na cadeia u de Ig e nas cadeias a e b do TCR os domínios transmembrana (TM) e citoplasmático (CIT) são codificados por éxons separados
      - CDR3
        
        Região entre V e J e o próprio segmento J
        
        CDR1 e CDR2 são codificadas apenas nos segmentos de genes V
    - - Separados por sequencias não codificadoras
      - Entre os segmentos V e J no Locus de IgH, existem segmentos adicionais conhecidos como D (diversidade)
        
        Segmento :warning: D não são encontrados nos loci de cadeia leve de Ig
- - - - Reconhecimento induz a:
        
        Diferenciação em
        
        T de memória
        
        Células de vida longa com maior capacidade de reagir contra antígenos
        
        T efetoras
        
        T CD4+
        
        Secreção de IL-2
        
        Expansão clonal
        
        Mecanismos de feedback
        
        Células T ativadas liberam sinais de volta para as APCs
        
        Aumentando ainda mais a sua capacidade de ativar as células T
        
        feedback negativo
        
        Moléculas de superfície e citosinas ambas secretadas por células T
        
        Inibem a ativação adicional
    - - O reconhecimento do antígeno sem coestimulação pode tornar as células T não responsivas
        
        Microorganismos e citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas ativam as APCs
        
        a expressarem coestimuladores como moléculas B7
        
        Papel do CD40
        
        Licenciamento
        
        Promove e amplifica a ativação
- - - - Ativação da célula T imatura: expansão clonal e diferenciação em células T efetoras :warning:
      - APC profissional
    - - Resposta da célula T efetora: ativação de macrófagos (imunidade mediada por células)
    - - Resposta a célula T efetora: ativação das células B e produção de anticorpos (imunidade humoral)
- - - - Migrar para os locais de infecção
      - Permanecer no órgão linfoide para auxiliar o linfócito B
      - Diferenciação de células T ativadas em Efetoras
        
        Efetoras libram um grande número de citocinas
        
        Células de memória podem se desenvolver a partir de células efetoras
        
        TCD4+
        
        T helper
- - - - Endossomos liberados dentro do citolasma ativando as caspases
- - - - Proliferação reduzida
      - Secreção de citocinas inexistentes
      - Não há morte da célula
      - Sobrevivência das células tumorais
- - - - Reativação de genes RAG
        
        Rearranjo e produção de uma cadeia leve de Ig
    - - Edição falhar
        
        Seleção negativa
        
        Apoptose :explode:
- - - - Funções pela ativação da IL-4
        
        Ativação de eosinófilos e mastócitos e ativação alternativa de macrófagos (M2)
        
        Erradicação das infecções helmínticas
        
        Estimula o suíte de classe de Ig da célula B para o IgE
        
        +IL-13 Estímulo do peristaltismo gastrointestinal e aumento da secreção de muco
        
        Estímulo para recrutamento de leucócitos
  - - - Secretadas pelas células Tfh
- - - - Gerados e expressos antes do encontro com os antígenos
- - - - Células imaturas encontram células epiteliais
        
        Exibem vários autopeptídeos ligados a moléculas de MHC de classe I e II
        
        Reconhecimento fraco promove a sobrevida das células T
        
        Timócitos cujos receptores não reconhecem
        
        APOPTOSE
        
        Morte por negligencia
- - - - Circulação
        
        Migração de células T efetoras e outros leucócitos ao local antigenico
        
        Reconhecimento de células com microrganismos intracelulares
  - - - Produção de citocinas
        
        Estimulam a diferenciação
      - Aumento da habilidade das APCs em estimular a diferenciação
        
        CD40L/CD40
- - - - IL-17
        
        Recrutamento e ativação de neutrófilos
        
        Bactérias e fungos extracelulares
      - IL-17
        
        Aumento de peptídeos microbianos (DEFENSINAS)
      - IL-22
        
        Barreira epitelial
    - - Ponte entre a imunidade adaptativa e resposta inflamatória aguda
- - - - ATIVAÇÃO
        
        Alça de amplificação positiva entre T-bet e IFN-y
        
        Conduz á diferenciação das células T no sentido Th1
      - TNF
        
        Ativa neutrófilos e promove a inflamação
    - - Inibindo a diferenciação das células T CD4+ nas subpop. Th2 e Th17
      - Prioridade
- - - - Patógenos extracelulares
- - - - Troca de isotipo precoce e geração de plasmócitos de vida curta
    - - Ativação de células T por Células B
        
        Indução de células T auxiliares foliculares
        
        Ainda nos CG
        
        Mutação somática
        
        Seleção de células de alta afinidade
        
        Troca de isotipo adicional
        
        1 more item...
        
        Maturação da afinidade
- - - - MHC
        
        Apresentação aos linfócitos T
  - - - Seio subcapsular e Região cortical externa
        
        Timócitos imaturos
      - Córtex
        
        Expressam TCRs yo e ab
        
        Células T ab
        
        Amadurecem em T CD4+ Restritas ao MHC de classe II
        
        Movimento dirigido por Quimiocinas
        
        TCD8+ restritas ao MHC de classe I
        
        MEDULA
    - - cadeia beta do TCR expressa junto com proteína invariável
        
        pré-T alfa
        
        Medeiam a seleção das pré-T que foram bem sucedidas
        
        medeiam a sobrevivência de pré-T
        
        contribuem para a expressão proliferativa
        
        Dirigem a transcrição de DP- para DP+
  - - - NEGATIVA
        
        elimina
        
        Células T autorreativas no córtex DP
        
        Timócitos medulares SP
    - - Células T SP CD4+ OU CD8+
        
        T CD4 +
        
        PRODUZIR DIFERENTES CITOCINAS
        
        EXPRESSAR MOLÉCULAS EFETORAS
        
        CD40L
        
        ativam
        
        Linfócitos B
        
        Células dendríticas
        
        Macrófagos
        
        T CD8+
        
        Produção de moléculas que matam células
    - - Estágio de maturação Pró-T
        
        os que sobreviverem a seleção tímica originarão
        
        Células TCD4+
        
        Células T CD8+
      - Expressão da Rag-1 e Rag-2