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Physiologie de l'hémostase, Cascade de coagulation -> but fabriquer…
Physiologie de l'hémostase
Physiologie de l'hémostase
Image : Trou dans le mur qu'il faut boucher avec des briques (hémostase primaire) et des agios + ciment (coagulation).
Hémostase primaire
Endothélium (paroi vasculaire), plaquettes (cells produites dn la moelle osseuse vont adhérer et changer de formes pour s'agréger ensemble = clou plaquettaire). Description morphologique. Fonctions dans l'hémostase primaire (adhésion + agrégation), étude des fonctionnalités.
Coagula° plasmatique et fibrinolyse. Physiologie. Du risque hémorragique au risque thrombotique.
Régula° physiologique de l'hémostase primaire et de la coagula° plasmatique.
Hémostase = ensemble des mécanismes biochimiques et cellr qui assurent la préven° des saignements spontanés et l'arrêt des hémorragies en cas de lésion vasculaire.
Hémostase primaire avec le temps vasculaire et le temps plaquettaire.
Coagulation.
Fibrinolyse.
Mécanismes de régulation : équilibre dynamique entre des syst activateurs et des syst inhibiteurs.
Processus localisé à un endroit précis. Pas de raisons d'activa° à distance. Syst régulé comme une voiture avec pédales d'accéléra° et de freinage.
Dé-régulation de l'hémostase
Côté veineux
Caillot qui se forme -> thrombose veineuse profonde -> phlébite
-> remonte dn la veine cave -> oreillette droite -> VD -> artère pulmonaire => embolie pulmonaire.
Côté artériel
Caillot au niveau des petits artères coronaires (coeur) -> infarctus + complications au niveau des artères -> AVC ou aussi ischémies de membre. Si absence de revascularisation -> amputation des membres.
Coagulation plasmatique
Généralités
Aboutit à la format° de thrombine (Facteur IIa) qui va cliver le fibrinogène (Facteur I) en Fibrine (Facteur Ia) -> caillot fibrino-plaquettaire insoluble
Les différents acteurs : facteur tissulaire FT, ions Ca2+, mb phospholipides plaquettaires, facteur coagulat°
Objectif : rigidifier clou plaquettaire grâce fibrine
Ttes prot prod niveau foie sauf facteur VIII prod oar cell endothéliales au niveau hépatique
=> si atteinte hépatique : diminution ensemble facteurs coagulat° sauf facteur VII
Bcp facteur sont zymogènes avec act sérine-protéase,
Facteur V et VIII sont cofacteur, pas act enzymatique mais vont augmenter rendements act° enzymatiques
Facteur XIII = transglutaminase
Anticoagulant naturelle l’antithrombine -> act inhibitrice des sérine protéase donc inhibe de nombreux facteur de coagulation.
Facteur 2, 7, 9 et 10 :prod par foie, vitamine K dépendant (vitamine apporté par alimentation) => si carence -> diminution seulement de ces 4 facteurs => ttt donner vitamine K
Initiation
In vivo -> coagulat° initiée par facteur tissulaire (FT) présent dn sous-endothélium
Fcateur VII = facteur présent à état de trace sa forme activée (facteur VII activé, FVIIa)
Lors brèche vasculaire, rencontre entre FT et FVIIa -> détonateur de réact°
Thrombine = enzyme avec act sérosine-protéase
Amplification
1eres molécules thrombine permettre amplification réaction : activat° cofacteurs (facteurs VIII et V), activat° facteurs VII, Xi, XIII et activation plaquettaire (rc PARs)
Objectif : amplifier propre format° en activant cofacteurs et facteur 11 et 13
Fibrino-formation
Thrombine va cliver le Fibrinogène (Facteur I) en Fibrine (Facteur Ia)
Réseau de fibrine stable va s'insérer dans le clou plaquettaire
Exploration
Temps de Céphaline avec activateur (TCA) : Explore la voie intrinsèque Normal: ratio M/T <1,2
Temps de Quick ou taux de Prothrombine (TP) : Explore la voie extrinsèque Normal: TQ <15sec ou TP>70%
Temps de thrombine (explore la fin du tronc commun)
Taux de Fibrinogène
Fibrinolyse
= processus physiologique afin d’assurer reperméabilisation d’un vaisseau après format° d’un thrombus
Voies d’activation :
Tissulaire (tPA)
Plasmatique (uPA) -> urokinase qui resp passage du plasminogènes en plasmine
Plasminogène prod par foie activé en plasmine -> son objectif reconnaître fibrine et de le dégradée en PDF
Système de régulation
TFPI
Protéine mature (276 aa, 42 kDa)
Prod par cell endothéliales et hépatocytes
Présent à la surface des cell endothéliales et aussi libre dn le plasma
Extrémité N-term chargée négativement suivie de trois domaines inhibiteurs de protéases de type Kunitz
Deux activités inhibitrices
Act anti-Xa
act inhibitrice du complexe facteur tissulaire VIIa
Réaction stoechimétrique :
Premier tps = deuxième domaine Kunitz se fixe au Xa et inhibe
Deuxième tps = complexe TFPI-Xa fixe au complexe FT-VIIa via interaction du premier domaine Kunitz avec VIIa
-> Possible qu'à partir moment où peu facteur Xa a été généré
TAFI
Synthèse hépatique
Mécanisme d’act° : pro-carboxypeptidase B
Voie d'activat° du TAFI: une protéolyse par la thrombine (site Arg 92). De très fortes concentrat° de thrombine sont requises pr induire une transformat° appréciable du TAFI en TAFIa.
Cette activation est accélérée par la présence de thrombomoduline (x 1 250) en présence d'ions divalents.
Son rôle est de ralentir la fibrinolyse en éliminant les sites qui permettent à la fibrine d’être reconnue par le plasminogène ou la plasmine ( résidus lysine ).
Syst prot C/S
Prot C
Synthèse hépatique dépendante de la Vitamine K - Synthèse sous forme d’un précurseur inactif
Activée par le thrombine fixée sur un récepteur endothéliale (Thrombomoduline, TM): liaison TM:FII= 1:1 (Kd=0.2nM)
Mode d’action : Inhibition par protéolyse des cofacteurs de la cascade de coagulation plasmatique: FVa et FVIIIa
Job : dégrader les cofacteur activé de la coagulation facteur 5a et 8a.
Prot S
Mode act° : cofacteur PCa
Synthèse hépatique dépendante de la Vitamine K + cellules endothéliales + Mégacaryocytes
Circule sous forme 2 formes : forme libre (cofacteu PCa) et forme liée C4b Binding Protein
Activat° PC : - Asoo thrombine à thrombomoduline -> thrombine perd act pro coagulante -> active prot C
Format° complexe réversible [IIa-TBM]
PC (pro-enzyme inactif -> PCa (sérine protéase)
Mode action PCa : PCa forme complexe avec cofacteur (fract° libre PS) -> inactivat° facteur Va et VIIIa
FV muté en Q506 (Arg506Gln) = FV Leiden, devient « résistant à l’act° PCa ». FV exerce une act° cofacteur synergique avec la PS pour la dégradat° du FVIIIa par la PCa. Le FV Leiden a perdu f°
Antithrombine (AT)
Glycoprotéine (65 Kda), anticoagulants naturel
Synthèse hépatique (hépatocytes)
AT appartient au groupe des SERPINES = inhibiteur de serine protéases
Mode d’action, Mécanismes régulateurs : Neutralise les FIIa, Xa, IXa, XIa, XIIa par formation de complexes inactifs
Rôle physiologique important : risque thrombotique augmenté dans déficit modéré
Effet inhibiteur accéléré en présence d'héparine
Taux normal : 80-120 %
Qd déficit antithrombine -> pb thrombotique
Site actif ( liaison aux protéases) = Arg393 - Ser394 de la région C-term
Site de liaison à l'héparine = résidus Arg47 - Tyr49, et Lys114/125 de la boucle N-terminale stabilisée par ponts disulfures.
Effet héparine -> héparine se lie à site sé sur AT -> entraine expo sur AT du site de reconnaissance des protéases
Equilibre instable entre hémorragie et thrombose
Hémorragie :
Défaut hémostase primaire (thrombopénie/thrombopathie)
Coagulopathie : absence facteur de coagulation
Excès de fibrinolyse
Thrombose :
Activation excessive de la coagulation (déficit des inhibiteurs)
Hypofibrinolyse
Excès de facteur de la coagulation (FVIII, FIX, FXI)
Régulation
Hémostase comme balance, tjrs activateur (hémostase primaire VWF, coagulation FT et fibrinolyse tPA)
Mécanisme régulateurs : protect° contre extens° processus coagulation à distance de lés° vasculaire
facteurs activés localement vont être inactivés dn circulat° par inhibiteurs physiologiques, plasmatiques ou cellr.
3 principaux syst : AT, PC/PS et TFPI
Cascade de coagulation -> but fabriquer thrombine