Port de entry bakteri ini pada manusia dapat berupa luka pada kulit, membran mukosa, dan konjungtiva.
Leptospira mampu bertahan hidup selama 24 hari di tanah dan 16 hari di air. Bakteri ini memiliki masa inkubasi antara 2–30 hari. Setelah masuk ke dalam tubuh, bakteri ini masuk ke sirkulasi limfa lalu masuk ke sirkulasi darah, yang kemudian dapat menyebar luas ke seluruh tubuh. Organ yang biasanya terkena adalah ginjal, paru, dan hati.
Pada organ ginjal, inflamasi tubulointerstitial difus dan nekrosis tubular dapat terjadi. Sementara itu, pada hati, kolestasis akibat perubahan degeneratif pada hepatosit bisa terjadi. Pada paru, perdarahan intraalveolar fokal, perdarahan intraalveolar masif, serta deposisi linear immunoglobulin dan komplemen pada permukaan alveolar dapat terjadi.
Selain menyerang ginjal, hati, dan paru, bakteri ini juga dapat menimbulkan gangguan pada organ lain, seperti miokarditis pada jantung, meningitis pada sistem saraf pusat, dan uveitis pada mata. Leptospirosis pada ibu hamil dapat mengakibatkan kematian janin atau abortus spontan karena bakteri ini mampu melewati plasenta.