Zat penyebab demam adalah pirogen. Pirogen dapat berasal dari eksogen maupunendogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh sedangkan pirogen endogen berasal dari dalamtubuh. Pirogen eksogen, dapat berupa infeksi atau non-infeksi, akan merangsang sel-selmakrofag, monosit, limfosit, dan endotel untuk dilepaskan interleuki (IL)-1, IL-6,Tumor NekrosaFaktor (TNF)-α, dan interferon(IFN)-γ yang selanjutnya disebut pirogen endogen/sitokin. Pirogen endogen ini, setelah berikatan dengan reseptornya di daerah preoptikhipotalamus akan merangsang hipotalamus untuk mengaktivasi fosfolipase-A2, yang selanjutnyamelepas asam arakhidonat dari membran fosfolipid, dan kemudian oleh enzim siklooksigenase-2(COX-2) akan diubah menjadi prostaglandin E2 (PGE2). Rangsangan prostaglandin inilah, baiksecara langsung maupun melalui alkohol AMP siklik, menset termostat pada suhu tubuh yanglebih tinggi. Hal ini merupakan awal dari berlangsungnya reaksi terpadu sistem saraf otonom,sistem endokrin, dan perubahan perilaku dalam terjadinya demam (peningkatan suhu).