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Metabolismo da Bilirrubina - Coggle Diagram
Metabolismo da Bilirrubina
Produção
O tempo de vida das hémacias no RN é de 1,5-3 meses
A degradação
do heme dos glóbulos vermelhos
da mioglobina do músculo
de enzimas como citocromos e catalases
Leva à produção de bilirrubina
A biliverdina é formada como uma etapa intermediária
O monóxido de carbono é um subproduto desse processo e pode ser medido no ar expirado, fornecendo uma estimativa da produção de bilirrubina
A produção de bilirrubina no RN foi estimada em cerca de 8,5 mg/kg por dia, aproximadamente o dobro da taxa de 4 mg/kg por dia em adultos
A primeira etapa do catabolismo do heme envolve a heme oxigenase, uma enzima encontrada no sistema reticuloendotelial, mas também em outros tecidos
A redução da biliverdina IX-alfa a bilirrubina IX-alfa
ocorre no citosol, catalisada pela biliverdina redutase.
A bilirrubina IX-alfa no soro de humanos ocorre quase
exclusivamente como (4Z,15Z) isômero.
Transporte e ligação a proteínas
A bilirrubina não conjugada é transportada no plasma ligada à albumina, com alta afinidade de ligação no sítio de ligação primário
Além disso, um sítio de ligação secundário tem uma
afinidade menor
Como a bilirrubina está fortemente ligada à
albumina, as concentrações de bilirrubina livre (“não ligada”) estão na faixa nanomolar baixa, mesmo em bebês que
apresentam icterícia significativa
Se a concentração molar de bilirrubina exceder a de albumina, o sítio de ligação primária fica saturado e as concentrações de bilirrubina livre aumentam
A ligação da bilirrubina à albumina aumenta com a idade
pós-natal, mas é reduzida em lactentes doentes e na presença de competidores de ligação exógenos ou endógenos, como certos medicamentos.
A bilirrubina também pode se ligar
Aoutras proteínas > alfafetoproteína e ligandina
Lipoproteínas
Eritrócitos
Captação, Conjugação e Excreção
Quando o complexo bilirrubina-albumina entra em contato com os hepatócitos, a bilirrubina é transportada para dentro da célula
Este processo pode ser mediado por transportador
Dentro das células hepáticas
60% da bilirrubina é encontrada no
citosol
Cerca de 25% nos microssomas
A ligandina
Uma glutationa S-transferase
É responsável pela ligação da bilirrubina no
interior das células
A captação de bilirrubina nos hepatócitos aumenta com o aumento das concentrações de ligandina
Concentrações de ligandina no fígado são baixas ao nascimento,
mas parecem atingir valores adultos dentro de 1 a 2 semanas de idade
A concentração de ligandina nos hepatócitos pode ser
aumentada por agentes farmacológicos como o fenobarbital
A glucuronil transferase
Catalisa a ligação do ácido glucurônico à bilirrubina
Isso converte a bilirrubina não conjugada, essencialmente insolúvel em água, em uma forma mais polar que pode ser excretada na bile
Excreção da bilirrubina conjugada na bile
Ocorre contra um gradiente de concentração
Tornando-se um processo que requer energia
A eliminação da bilirrubina do hepatócito é um processo saturável, e após a 1ª semana pós-natal parece ser o passo limitante na excreção da bilirrubina
O transporte excretor máximo pode ser
aumentado por drogas que estimulam o fluxo biliar > barbitúricos
A atividade da glucuronil transferase aumenta 100X
após o nascimento, atingindo valores adultos por 1 a 2 meses de idade
Nos primeiros dias após o nascimento, a bilirrubina conjugada constitui menos de 2% do pigmento biliar total no soro
A glucuronil transferase é induzíve
Assim, a administração de fenobarbital a gestantes aumenta a
conjugação no neonato
O fenobarbital tem sido utilizado
antes e após o nascimento para prevenir ou tratar a icterícia neonatal
A dexametasona e o clofibrato também
aumentam a conjugação da bilirrubina.
heme pode ser excretado diretamente na bile, mas isso é
acompanhado pela perda de ferro
A biliverdina também pode ser excretada na bile.
Bilirrubina pode se difundir através das membranas placentárias do feto para a mãe, enquanto a biliverdina precisaria de um transportador
Vias alternativas para a disposição da bilirrubina através
do fígado também podem existir
Assim, há evidências de que hemina, biliverdina e bilirrubina podem induzir tais vias pela ativação do receptor de hidrocarboneto aril que, por sua vez, ativaCYP1A1expressão genetica
Atualmente, não se sabe se tais vias desempenham algum papel em bebês humanos
Circulação entero-hepática
Quando a bilirrubina entra no intestino, a desconjugação pode
ocorrer no intestino delgado, mediada por betaglucuronidases na borda em escova
A bilirrubina não conjugada pode então ser
reabsorvida na circulação
Esse ciclo de conjugação, excreção,
desconjugação e reabsorção é chamado de CEH
Pode ser significativa no RN, em parte devido à ingestão limitada de nutrientes nos primeiros dias pós-natal, o que prolonga o tempo de trânsito intestinal
Entretando, acredita-se também que fatores no leite
humano em algumas díades mãe-bebê, que não foram identificados inequivocamente, podem contribuir para o aumento da CHE na chamada icterícia associada ao leite humano.