Funcionamiento de la Insulina a Nivel Celular
Activación del receptor IGF-1R e IR
Inhibición del la actividad de la insulina
1. Envío del RNA mensajero del IR
2. Cambio conformacional de ambos receptores
3. Activación de la "Vía Fosfatidilinositol 3 Kinasa" P13/AKT
5. Activación "Vía Ras/MAPK" por medio del complejo Grb2/SOS
Ligandos intercambiables (Insulina e IGF-1) que se adhieren a un receptor con dos unidades extracelulares y dos transmembranales
Isoforma A del RNA
Isoforma B del RNA
(+12 aminoácidos)
(-12 aminoácidos)
Utilizada para envío de información en tejido fetal y cerebral
Utilizada para envío de información en el páncreas
El tipo de ligando afecta principalmente la concentración hormonal y la expresión de receptores en los tejidos que reciben IGF-1 o Insulina.
Transfosforilación que activa las cinasas
Llegada de sustratos receptores para comenzar la fosforilación de los mismos.
6 Sustratos receptores de insulina (IRS)
IRSs son fosforilados por los receptores en sus residuos de tirosina, formado puntos de anclaje para moléculas intracelulares.
IRS-1
Actúan como intermediarios en la transmisión intracelular de señales
IRS-2
IRS-3
IRS-4
IRS-5 y IRS-6
Ausencia causa defectos en preadipositos
Ausencia causa problemas de transporte de glucosa
Ausencia causa defectos en adipogénesis
Ausencia causa crecimiento retardado e intolerancia a la glucosa
Son sustratos débiles con poca expresión en tejidos
- El receptor activado se une a las proteínas Shc e IRS por medio de los dominios SH2
- Comienza con la adición de un dominio SH2 a las proteínas IRS previamente fosforiladas
- La IRS con SH2 activa la sub-unidad catalítica de la P13 cinasa
- P13 cinasas fosforilan la molécula PIP2 (fosfatidilinositol)
- Se genera un segundo mensajero, PIP3
- El PIP3 atrae AKT a la membrana plasmática, es fosforilada y continua con el proceso de transmisión de la señal
Proteínas AKT
P13K
Conjunto de enzimas que fosforilan la 3a posición del grupo hydroxilo del anillo inositol en la molécula PIP2
Las AKT/PKB son enzimas transmisoras de señales intracelulares, que fosforilan proteínas con dominio PH
4. Activación de cinasas AGC
Proceso que regula los efectos de las PIP3 previamente fosforiladas y activa proteínas AKT
Todas las AGC y AKTs se fosforilan en residuos de serina y treonina
PDK-1
Principal cinasa encargada de la fosforilación y activación de la AGC cinasa
DNA PK
Fosforila y activa proteínas AKT cuando existe daño al ADN
Las AKT2 abundan en tejidos sensibles a la insulina
Pueden ser activadas por la proteína mTORC2
AKTs Activadas
Por mTORC2
Generan los siguientes compuestos fosforilados
TSC-1 Y TSC-2
GSK3
PRAS40
Genes FOXO
Factores de transcripción "FOXO" que regulan genes lipogénicos y glucogénicos
Enzima que regula glucogénesis
Se convierte en sustrato y componente de la proteína mTORC1
Dejan de inhibir a las proteínas mTORC1 y mTORC2
TBC1D1 Y TBC1D4
Permiten el transporte de glucosa cuando hay presencia de insulina
PGC-1 alfa
BAD y Casp9
mdm2, p21 y p27
La fosforilación le impide realizar glucogénesis y oxidación de ácidos grasos
Al ser inhibidos, permiten la supervivencia celular
Contolan la apoptosis y fomentan la tumorigenesis
Produce aPKC fosforilada
Regula transporte de glucosa y lipogénesis
Se activa independientemente de la Vía P13/AKT
- Los nuevos dominios SH3 de ambas proteínas (SHC e IRS) se adhieren a Gab-1 y SOS
- Activación del factor de intercambio SOS
- La Ras GTP señala la activación de la cinasa RAF, que fosforila la las moléculas MEK y ERK.
Activa las proteínas RAS, trnasformándolas de RAS-GDP a RAS-GTP
- Las cinasas ERK-1 y -2 comienzan con su rol de control de proliferación celular, expresión genética, diferenciación celular y reorganización del citoesqueleto
Las ERK se subdividen en ERK-1 y ERK-2
Fosfoproteínas fosfatasas
Fosfatasas de lípidos
Las actividad descontrolada de los receptores IR e IGF-1 receptores tiene un impacto directo en el metabolismo y la tumorigénesis.
PP1
PTP1B y LAR
Des-fosforilan proteínas de transmisión de señales que regulan la acción de la insulina dentro de la célula
Desfosforilan los receptores IR e IGF1R, reduciendo su efectividad
PP2A
Desactiva múltiples enzimas que regulan el ritmo de metabolismo de lípidos y la síntesis de gucógeno
Altera el ritmo de trabajo de las cinasas AKT, PKC, S6K Y ERK
PP2B
Desfosforila la AKT
PHLPP-1 y -2
Desfosforilan las AKTs y PKCs
Altos niveles de PHLPP1 disminuyen la capacidad de síntesis de glucógeno y transporte de glucosa
Actúan regulando los niveles de PIP3, desfosforilándolo y conviertiéndolo en PIP2
PTEN
Impiden la actividad de señalización de las P13 cinasas
SHIP-1 y -2
Producen hypoglicemia, modificando la regulación de glucosa
Reguladores Negativos
Grbs
SOCS
TRB3
IP7
Grb10 y Grb14 impiden la llegada de los sustratos a los receptores IR e IGF-1R una vez que son activados
Su presencia disminuye directamente la señalización intracelular de la insulina
Pseudocinasa que se una al AKT y no permite su activación por medio de fosforilación
Atenúa la señalización de la insulina, reduciendo el flujo y activación de AKT
Inhibidores por fosforilación de treonina y serina
Cinasa Ser/Thr
Se activan cuando se presentan: citocina, ácidos grasos, hyperglycemia, disfunción mitocondrial o estres del ER.
IR
IRS-1
IRS-2
AKT
Su fosforilación se asocia a la obesidad y diabetes, pero es estimulada por la propia insulina
Disminuye la señal de la insulina
Lípidos
Específicamente, diacilgliceroles
Generan fosforilación inhibitoria de proteínas IRS y del receptor IR
mTORC1 y S6K
PKC
Su presencia y la de sus isoformas a menudo (No aPKC) incrementa la resistencia a la insulina en los tejidos.
Reduce la señalización de la insulina al incrementar la fosforilación de serina y tirosina
Mecanismos de resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es un rasgo importante de la diabetes tipo 2. Esta se da cuando las células no responden de la forma que deberían a la insulina
Hiperglicemia
Hiperglucemia inducida por disminución de transporte de glucosa en músculo esquelético
Alteraciones por síndrome metabólico
Lipotoxicidad
Hiperinsulemia
Mutaciones genéticas
La expansión de tejido adiposo es asociada a un incremento en la inmunidad celular a infiltración y subsecuentemente a una respuesta inflamatoria.
Adipocitos y Macrófagos
Secreción de Quimiocina MCP-1 por las células adiposas conduce a la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo lo cual incrementa la resistencia a la insulina.
Citocinas TNF-alfa, IL1-beta e IL-6
La secreción de dichas citocinas conduce a la resistencia a la insulina por 2 mecanismos:
Activación de Ser/Thr quinasas disminuyendo IRS-1, GLUT4 y expresión PPAR gama.
Activación de SOCS3 en adipocitos
(FA) ácidos grasos
Resistencia a la insulina
Por la relación O-GlcNAcy0 de las proteínas IRS
En tejido adiposo
Músculo esquelético
Hígado y páncreas
Por OGlcNAciclación de IR
Deteriora la dimerización del receptor
Por activación la vía PKC y formando un complejo multimolecular
Receptor de AGE/IRS-1/Src
Activación PKC-a y aumento de la fosforilación de IRS-1 Ser-307
(FFA) ácidos grasos libres
Ceramidas
(DAG) diaglicerol
hidrolisis debido a
Lipasa
activa fosforilación de
JNK
activa fosforilación de
PKC-0
activa fosforilación de
IKK
PKC
IRS-1
Acido graso palmítico induce estrés en el retículo endoplasmático además de activar JNK
Deriva en resistencia a insulina
IRS-1
PKC
JNK
Inflamación
Mutaciones en el gen del receptor de insulina
Leprechaunismo
Síndrome de Rabson-Mendenhall
Síndrome tipo A de resistencia a la insulina
Incremento considerable en los niveles de insulina debido a los ácidos grasos NEFA que activan cinasas conocidas como "de estrés"
Mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ligando extracelular o en el dominio tirosina quinasa intracelular del receptor
Unión a la insulina severamente reducida
Cinética alterada de la unión a la insulina
Provenientes de un tejido adiposo IR y capaces de estimular la glucogénesis, provocando un aumento en la secreción de VLDL, lo que a su vez, produce un aumento en la secreción de insulina y finalmente generando la apóptosis de la misma
Actividad reducida de la tirosina quinasa
Expresión reducida del ARNm del receptor
Menor fosforilación y activación de la proteína cinasa AKT en su posición Ser 473
Dimsinución en la eficacia de los receptores IR
Sustratos que se adhieren al receptor IR son bloqueados por la AKT fosforilada, impidiendo el funcionamiento del receptor al no disponer de sustratos que puedan ser activados
M326I mutación
Efectos modestos sobre la señalización de insulina in vitro
Disminuir la unión de p85a a IRS-1 e incrementa la degradación de p85a
Activa las vías PI3K/
Akt, PKC-τ/-λ, o mTORC1/p70S6k
Mutación R274H
Mutaciones R208 K y R467W
Conduce a la pérdida de actividad quinasa
Mutación Q84R
Resistencia a la insulina y disminución de la fosforilación de Akt estimulada por la insulina
Andrés Márquez, Israel Lau, Andrea García, Alonso Nuñó