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Funcionamiento de la Insulina a Nivel Celular, Hiperglicemia, La expansión…

- - - - (-12 aminoácidos)
      - Utilizada para envío de información en tejido fetal y cerebral
    - - (+12 aminoácidos)
      - Utilizada para envío de información en el páncreas
  - - - 6 Sustratos receptores de insulina (IRS)
        
        IRS-1
        
        Ausencia causa defectos en preadipositos
        
        Actúan como intermediarios en la transmisión intracelular de señales
        
        IRS-2
        
        Ausencia causa problemas de transporte de glucosa
        
        IRS-3
        
        Ausencia causa defectos en adipogénesis
        
        IRS-4
        
        Ausencia causa crecimiento retardado e intolerancia a la glucosa
        
        IRS-5 y IRS-6
        
        Son sustratos débiles con poca expresión en tejidos
      - IRSs son fosforilados por los receptores en sus residuos de tirosina, formado puntos de anclaje para moléculas intracelulares.
  - - - P13K
        
        Conjunto de enzimas que fosforilan la 3a posición del grupo hydroxilo del anillo inositol en la molécula PIP2
    - - Proteínas AKT
        
        Las AKT/PKB son enzimas transmisoras de señales intracelulares, que fosforilan proteínas con dominio PH
        
        Las AKT2 abundan en tejidos sensibles a la insulina
        
        Pueden ser activadas por la proteína mTORC2
  - - - Activa las proteínas RAS, trnasformándolas de RAS-GDP a RAS-GTP
    - - Las ERK se subdividen en ERK-1 y ERK-2
  - - - Principal cinasa encargada de la fosforilación y activación de la AGC cinasa
        
        Produce aPKC fosforilada
        
        Regula transporte de glucosa y lipogénesis
    - - Fosforila y activa proteínas AKT cuando existe daño al ADN
    - - Por mTORC2
        
        Generan los siguientes compuestos fosforilados
        
        TSC-1 Y TSC-2
        
        Dejan de inhibir a las proteínas mTORC1 y mTORC2
        
        GSK3
        
        Enzima que regula glucogénesis
        
        PRAS40
        
        Se convierte en sustrato y componente de la proteína mTORC1
        
        Genes FOXO
        
        Factores de transcripción "FOXO" que regulan genes lipogénicos y glucogénicos
        
        TBC1D1 Y TBC1D4
        
        Permiten el transporte de glucosa cuando hay presencia de insulina
        
        PGC-1 alfa
        
        La fosforilación le impide realizar glucogénesis y oxidación de ácidos grasos
        
        BAD y Casp9
        
        Al ser inhibidos, permiten la supervivencia celular
        
        mdm2, p21 y p27
        
        Contolan la apoptosis y fomentan la tumorigenesis
- - - - Desactiva múltiples enzimas que regulan el ritmo de metabolismo de lípidos y la síntesis de gucógeno
    - - Desfosforilan los receptores IR e IGF1R, reduciendo su efectividad
    - - Altera el ritmo de trabajo de las cinasas AKT, PKC, S6K Y ERK
    - - Desfosforila la AKT
    - - Desfosforilan las AKTs y PKCs
        
        Altos niveles de PHLPP1 disminuyen la capacidad de síntesis de glucógeno y transporte de glucosa
  - - - Impiden la actividad de señalización de las P13 cinasas
    - - Producen hypoglicemia, modificando la regulación de glucosa
  - - - Grb10 y Grb14 impiden la llegada de los sustratos a los receptores IR e IGF-1R una vez que son activados
    - - Su presencia disminuye directamente la señalización intracelular de la insulina
    - - Pseudocinasa que se una al AKT y no permite su activación por medio de fosforilación
    - - Atenúa la señalización de la insulina, reduciendo el flujo y activación de AKT
  - - - IR
        
        Disminuye la señal de la insulina
      - IRS-1
        
        Su fosforilación se asocia a la obesidad y diabetes, pero es estimulada por la propia insulina
      - IRS-2
      - AKT
    - - Específicamente, diacilgliceroles
      - Generan fosforilación inhibitoria de proteínas IRS y del receptor IR
    - - Reduce la señalización de la insulina al incrementar la fosforilación de serina y tirosina
    - - Su presencia y la de sus isoformas a menudo (No aPKC) incrementa la resistencia a la insulina en los tejidos.
- - - - Lipotoxicidad
        
        (FA) ácidos grasos
        
        hidrolisis debido a
        
        Lipasa
        
        Deriva en resistencia a insulina
        
        (FFA) ácidos grasos libres
        
        activa fosforilación de
        
        JNK
        
        IKK
        
        PKC
        
        IRS-1
        
        Acido graso palmítico induce estrés en el retículo endoplasmático además de activar JNK
        
        Ceramidas
        
        activa fosforilación de
        
        PKC
        
        JNK
        
        (DAG) diaglicerol
        
        activa fosforilación de
        
        PKC-0
        
        IRS-1
      - Inflamación
    - - Incremento considerable en los niveles de insulina debido a los ácidos grasos NEFA que activan cinasas conocidas como "de estrés"
        
        Provenientes de un tejido adiposo IR y capaces de estimular la glucogénesis, provocando un aumento en la secreción de VLDL, lo que a su vez, produce un aumento en la secreción de insulina y finalmente generando la apóptosis de la misma
        
        Menor fosforilación y activación de la proteína cinasa AKT en su posición Ser 473
        
        Dimsinución en la eficacia de los receptores IR
        
        Sustratos que se adhieren al receptor IR son bloqueados por la AKT fosforilada, impidiendo el funcionamiento del receptor al no disponer de sustratos que puedan ser activados
        
        Activa las vías PI3K/
        Akt, PKC-τ/-λ, o mTORC1/p70S6k
    - - Mutaciones en el gen del receptor de insulina
        
        Leprechaunismo
        
        Síndrome de Rabson-Mendenhall
        
        Síndrome tipo A de resistencia a la insulina
      - Mutaciones sin sentido en el dominio de unión al ligando extracelular o en el dominio tirosina quinasa intracelular del receptor
        
        Unión a la insulina severamente reducida
        
        Cinética alterada de la unión a la insulina
        
        Actividad reducida de la tirosina quinasa
        
        Expresión reducida del ARNm del receptor
      - M326I mutación
        
        Efectos modestos sobre la señalización de insulina in vitro
        
        Disminuir la unión de p85a a IRS-1 e incrementa la degradación de p85a
      - Mutación R274H
        
        Conduce a la pérdida de actividad quinasa
      - Mutaciones R208 K y R467W
      - Mutación Q84R
        
        Resistencia a la insulina y disminución de la fosforilación de Akt estimulada por la insulina
- - - - En tejido adiposo
      - Músculo esquelético
      - Hígado y páncreas
    - - Deteriora la dimerización del receptor
    - - Receptor de AGE/IRS-1/Src
        
        Activación PKC-a y aumento de la fosforilación de IRS-1 Ser-307
- - - - Activación de Ser/Thr quinasas disminuyendo IRS-1, GLUT4 y expresión PPAR gama.
      - Activación de SOCS3 en adipocitos