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Tratamiento de la hepatitis B en pacientes con farmacorresistencia, Garcia…
Tratamiento de la hepatitis B en pacientes con farmacorresistencia
Virus de la hepatitis B
Virus de ADN pequeño
Parcialmente doble cadena
Causa Hepatitis aguda y crónica en humanos
Numero de muertes va en aumento.
Por cirrosis y carcinoma hepatocelular
Polimerasa del VHB
Carece de función de lectura de pruebas
resultado una gran cantidad de genomas virales mutantes
Mecanismos moleculares de la resistencia a los medicamentos
Mutaciones primarias
Afecta al dominio transcriptasa inversa de la polimerasa del VHB
provoca cambios estéricos en la proteína polimerasa que escapan a los efectos inhibidores de los análogos de nucleótidos
Mutaciones de puntos calientes
Mutantes de polimerasa
Tienen una eficacia de replicación viral drásticamente reducida en la mayoría de los casos
Se producen mutaciones compensatorias secundarias
para restaurar la capacidad de replicación viral
No estan ubicadas dentro de los sitios enzimáticamente activos
A menudo estabilizan estructuras virales secundarias o terciarias.
LMV
Antiviral aprobado con la tasa de resistencia más alta.
Las mutaciones más comunes que confieren resistencia
Afectan tirosina-metionina-aspartato-aspartato en el sitio activo de la polimerasa del VHB
Residuo de metionina en aminoácido 204 se reemplaza por isoleucina (rtM204I) o valina ( rtM204V)
rtM204V suele acompañar de un cambio de leucina a M u ocasionalmente de serina en la posición 180
Otra mutación secundaria compensatoria es la rtV173L que mejora la replicación alterada de los mutantes rtM204V/I
ADV
Efectivo en las variantes resistentes al LMV
Pero tiene una tasa de resistencia sustancial del 30 % después de 5 años de tratamiento
2 Mutaciones principales
Mutación rtA181V/T que afecta el dominio B de la polimerasa del VHB
Sustitución de asparagina a treonina en rt236 en el dominio D (rtN236T)
LDT
Tasas de resistencia son más bajas acomparación con LMV
Pero más altas en comparación con ETV o TDF
17 % después de 2 años
fármaco selecciona mutaciones YMDD (principalmente M204I)
rtA181T/V y rtL229W/V
ETV
Tratamiento de 1era línea
tasa de resistencia es muy baja
Aprox o menos 1 % después de 5 años
Tasa más alta en pacientes ya resistentes a LMV
Por mutación YMDD(rtM204V)
TDF
No descritas mutaciones típicas
A 7 años de tratamiento antiviral
menos efectivo contra las cepas mutantes del VHB que contienen las mutaciones primarias asociadas con la resistencia al ADV
rtA194T
Resistencia a múltiples fármacos
Variantes genómicas tan complejas
Alta en condiciones de inmunosupresión
Más en mutaciones en la polimerasa del VHB
Podrían afectar proteína S
Por superposición genes
Manejo práctico de la farmacorresistencia
Resistencia LMV/LdT
Deben cambiarse inmediatamente a monoterapia con TDF.
No usar ETV por riesgo a resistencia por LMV
Resistencia ETV
Puede agregar TDF o cambiar a la monoterapia con TDF
No resistencia cruzada
Resistencia ADV
ETV por no tener resistencia cruzada
Resistencia al TDF y resistencia a múltiples fármacos
Uso de ETV
Ausencia de resistencia cruzada entre ETV y TDF
Monoterapia con TDF indujo una respuesta antiviral potente en multiresistencia
Combinación de ETV y TDF terapia de rescate.
Garcia Mata Maria Fernanda 216799335.
Biología molecular en la clínica
Frank Tacke. (2016). Treatment for hepatitis B in patients with drug resistance. NIH.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066043/