D. João II morreu em 1495 e coube ao seu sucessor, D. Manuel, dar continuidade ao projeto expansionista. Durante sua gestão aconteceu a famosa viagem de Vasco da Gama, que partiu do Rio Tejo em julho de 1497, dobrou o Cabo da Boa Esperança, transpôs o Rio Infante, ponto extremo da viagem de Bartolomeu Dias, reconheceu Moçambique, Melinde, Mombaça e, em maio de 1498, após quase um ano de viagem, chegou a Calicute, na Índia.
A façanha de Vasco da Gama colocou Portugal em contato direto com a região das especiarias, do ouro e das pedras preciosas, e, como consequência, a conquista do quase total monopólio de tais produtos na Europa, abalando seriamente o comércio das repúblicas italianas. A conquista da rota marítima para as Índias assumiu, na época, importância revolucionária e suas consequências imediatas empalideceram até mesmo o maior acontecimento da história moderna das navegações: o descobrimento da América por Cristóvão Colombo.