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Agonistas y antagonistas del receptor muscarínico - Coggle Diagram
Agonistas y antagonistas del receptor muscarínico
ACETILCOLINA Y SU OBJETIVO DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO
Los receptores muscarínicos de acetilcolina en el sistema nervioso periférico se encuentran principalmente en células efectoras autonómicas inervadas por nervios parasimpáticos posganglionares.
os receptores muscarínicos también están presentes en los ganglios autonómicos y en algunas células (p. ej., células endoteliales vasculares) que, paradójicamente, reciben poca o ninguna inervación colinérgica.
En el CNS, el hipocampo, la corteza y el tálamo tienen altas densidades de receptores muscarínicos.
La acetilcolina, el neurotransmisor de origen natural para estos receptores, prácticamente no tiene aplicaciones terapéuticas sistémicas porque sus acciones son difusas y su hidrólisis, catalizada tanto por la AChE como por la butirilcolinesterasa plasmática, es rápida
Los agonistas muscarínicos imitan los efectos de ACh en estas zonas. Estos agonistas suelen ser congéneres de acción prolongada de ACh o alcaloides naturales
Los mecanismos de acción de la ACh endógena en las membranas posjuncionales de las células efectoras y neuronas que representan diferentes tipos de sinapsis colinérgicas se discuten en el capítulo 8. Las sinapsis colinérgicas se producen en
Los sitios efectores autonómicos inervados por los nervios parasimpáticos posganglionares (o, en las glándulas sudoríparas, por los nervios simpáticos posganglionares)
Los ganglios simpáticos y parasimpáticos y la médula suprarrenal, inervada por los nervios autonómicos preganglionares.
Placas motoras en el músculo esquelético, inervadas por nervios motores somáticos.
Ciertas sinapsis en el CNS (Krnjevíc, 2004) donde ACh puede tener acciones pre o postsinápticas.
Cuando la ACh se administra sistemáticamente, puede actuar en potencia en todas estas zonas
sin embargo, como compuesto de amonio cuaternario, su penetración al CNS es limitada y la cantidad de ACh que alcanza áreas periféricas con flujo sanguíneo bajo está restringida debido a la hidrólisis por la butirilcolinesterasa plasmática.
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Propiedades y subtipos de los receptores muscarínicos
Los receptores muscarínicos se caracterizaron inicialmente por el análisis de las respuestas de las células y los sistemas de órganos en la periferia y el CNS
Por ejemplo, los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos, el betanecol y el McN-A-343, sobre el tono del esfínter esofágico inferior, condujeron a la designación inicial de receptores muscarínicos como M1 (ganglionar) y M2 (células efectoras) (Goyal y Rattan, 1978
La clonación molecular de receptores muscarínicos ha identificado cinco productos génicos distintos (Bonner et al., 1987), ahora designados como receptores muscarínicos M1 a M5 (capítulo 8).
odos los receptores muscarínicos conocidos son receptores acoplados a la proteína G que a su vez se acoplan a diversos efectores celulares
provoca la hidrólisis de polifosfoinositidos y la movilización de Ca2+ intracelular como consecuencia de la activación de la vía Gq-PLC, lo que da como resultado una variedad de respuestas mediadas por Ca2+.
Por el contrario, los receptores muscarínicos M2 y M4 inhiben la adenilil ciclasa y regulan canales iónicos específicos a través de su acoplamiento a las proteínas G sensibles a la toxina pertussis, Gi y Go
Recientes estudios de rayos X cristalográficos demostraron convincentemente que el sitio de unión clásico (ortostérico) para agonistas y antagonistas muscarínicos está altamente conservado entre los subtipos de receptores muscarínicos
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Efectos farmacológicos de la acetilcolina
La influencia de la ACh y la inervación parasimpática en diversos órganos y tejidos se introdujo en el capítulo 8; una descripción más detallada de los efectos de la ACh se presenta aquí como antecedente
para los usos terapéuticos de los agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos.
Sistema cardiovascular
La acetilcolina tiene cuatro efectos primarios sobre el sistema cardiovascular:
• Vasodilatación.
El efecto inotrópico negativo es de menor importancia en los ventrículos que en las aurículas. Además, algunos de estos efectos pueden ser oscurecidos por el barorreceptor y otros reflejos que atenúan las respuestas directas a la ACh.
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• Disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo). • En la velocidad de conducción en el nodo AV (efecto dromotrópico negativo).
• Disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo).
Agonistas del receptor muscarínico
Los agonistas de los receptores colinérgicos muscarínicos se pueden dividir en dos grupos:
• Ésteres de colina, incluyendo ACh y varios ésteres sintéticos.
• Alcaloides colinomiméticos naturales (particularmente pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres sintéticos.
De varios cientos de derivados sintéticos de colina investigados, sólo la
metacolina, el carbacol y el betanecol (figura 9-1) han tenido aplicaciones clínicas.
nicas. La metacolina (acetil-β-metilcolina), el β-metilo análogo de ACh, es un éster de colina sintético que difiere de la ACh
El carbacol y su análogo β-metilo, betanecol, son ésteres de carbamoilo
no sustituidos resistentes casi totalmente a la hidrólisis por colinesterasas; sus valores de t1/2 son, por tanto, suficientemente largos para que se distribuyan a zonas de bajo flujo sanguíneo
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ADME
La absorción y distribución de estos compuestos pueden predecirse a
partir de sus estructuras. La muscarina y los ésteres de colina son aminas cuaternarias; la pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias
Los ésteres de colina, como aminas cuaternarias, se absorben poco después de la administración oral y tienen una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica.
Aunque estos fármacos resisten la hidrólisis, los ésteres de colina son agentes de acción corta debido a la rápida eliminación renal
La pilocarpina y la arecolina, como aminas terciarias, se absorben fácilmente y pueden atravesar la barrera hematoencefálica
Usos terapéuticos de agonistas de receptores muscarínicos
Los agonistas muscarínicos se utilizan actualmente en el tratamiento de trastornos de la vejiga urinaria y xerostomía y en el diagnóstico de hiperreactividad bronquial
También se utilizan en oftalmología como agentes mióticos y para el tratamiento del glaucoma
Existe un interés creciente en el uso de agonistas M1 en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer
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Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos
La mayoría de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias predecibles de la estimulación del receptor muscarínico.
las contraindicaciones importantes para el uso de agonistas muscarínicos incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, obstrucción urinaria o del tracto GI, enfermedad acidopéptica, enfermedad cardiovascular acompañada de bradicardia, hipotensión e hipertiroidismo (los agonistas muscarínicos pueden precipitar la fibrilación auricular en pacientes hipertiroideos).
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Toxicología
El envenenamiento por ingestión de plantas que contienen pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza principalmente por la exageración de sus diversos efectos parasimpatomiméticos
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