Please enable JavaScript.

Coggle requires JavaScript to display documents.

Immuniteetti, Immunologinen toleranssi, MHC-restriktio: T-solut voivat…

- - - - Hahmontunnistusreseptorit
        
        Antiviraalinen vaste
        
        RIG-I-reseptoreita on lähes kaikissa elimistön soluissa. Ne tunnistavat solun sisällä olevaa viruksen DNA:ta ja käynnistävät tunnistuksen jälkeen antiviraalisen vasteen, jonka tarkoituksena on eliminoida virukset ja estää niiden lisääntyminen.
      - Inflammasomi: solunsisäinen proteiiniryhmittymä, jossa on mikrobirakenteita tunnistava osa (sensori), adapterimolekyyli ja solureaktiota käynnistävä kaspaasientsyymi. Inflammasomin sensorit tunnistavat sytosolissa olevat mikrobit (PAMP) tai kudosvauriossa vapautuneet molekyylit (DAMP) > aktivoittuvat > alkavat tuottaa sytokiinejä esim. IL-1, joka synnyttää kuumeen, punoituksen, kuumotuksen ja CRP:n nousun.
        
        Inflammaatio
      - Komplementtijärjestelmä: ryhmä pääasiassa veren proteiineja, jotka voivat aktivoitua mikrobeihin kiinnittyneiden vasta-aineiden ansiosta osana adaptiivista immuniteettia tai suoraan mikrobin läsnäolosta toimien näin osana luontaista immuniteettia.
        
        Klassinen aktivaatioreitti: 1) Käynnistyy vasta-aineiden tartuttua kohderakenteisiinsa. 2) C1 on iso veressä kiertävä kompleksi, joka sitoutuu vasta-aineeseen. 3) C1 alkaa pilkkoa C4 ja C2 proteiineja > C4b sitoutuu kovalenttisesti vasta-aineeseen tai mikrobin pinnalle sitoen myös C2a:n > C4bC2a-kompleksi, joka alkaa pilkkoa C3:ta. 4) C3a aktivoi syöttösoluja, neutrofiilejä ja endoteelisoluja osallistuen tulehdusvasteen syntyyn. C3b tarttuu kohderakenteen pinnalle ja alkaa poimia plasmata C5:ta C4bC2a:n pilkottavaksi.
        
        Vaihoehtoinen reitti
        
        Komplementin keskeiset tehtävät
        
        Opsonisaatio ja fagosytoosi: Mikrobeja päällystetään C3b:llä > fagosyytti tunnistaa tämän CR1-reseptorinsa avulla ja fagosytoi mikrobin.
        
        Solun hajoaminen: Täydellinen MAC-kompleksi sisältää yhden C5b-, C6-, C7-, C8- ja useita C9-molekyylejä, jotka yhdessä muodostavat vieraan solun läpi tunkeutuvan aukon, jota seuraa ns. osmoottinen lyysi. Ioneja virtaa solun sisään, solu turpoaa vedestä, sen solukalvo alkaa läpäistä makromolekyylejä ja lopulta solu tuhoutuu. Isäntäsolujen pinnalla on CD59-proteiinia, joka estää kompleksin muodostumisen ja suojelee isännän omia soluja kompleksin vaikutuksilta
        
        Tulehdusreaktion stimulaatio: C3a ja C5a aiheuttavat tulehdusta usealla eri mekanismilla
        
        Komplementin aktivaation säätely
        
        DAF: membraaniproteiini, joka estää C3-konvertaasin (eli C3:ta pilkkovan entsyymin) muodostuksen > aktivaatio pysähtyy.
        
        I-tekijä: pilkkoo C3b-molekyylejä toimimattomiksi fragmenteiksi.
        
        C1 inhibiittori: plasman proteiini, joka estää C1-proteiinikompleksin muodostumista ja näin klassisen aktivaatioreitin aktivoitumista.
        
        Lektiinireitti
        
        Komplementtijärjestelmä voi aktivoida B-soluja, koska B-solujen CR2 tunnistavat C3:n proteolyyttisiä fragmentteja, joilla päällystetään elimistöön päässeitä mikrobeja > B-solujen aktivaatio
      - Fagosytoosi: 1) Fagosyyttejä houkuttelee paikalle kemotaktiset aineet, esim. komplementin aktivaatiossa syntyvä C5a. 2) Fagosyytti voi tarttua mikrobiin joko suoraan tunnistamalla mikrobin pinnalla olevia rakenteita tai epäsuorasti mikrobiin kiinnittyneiden komplementti- tai vasta-ainemolekyylien välityksellä > kohderakenne opsonoidaan vasta-aineilla tai komplementtitekijöillä > fagosyytti tunnistaa nämä tekijät reseptorillaan ja ottaa mikrobin sisälle soluun. 3) Mikrobi suljetaan fagosomiin, joka fuusioituu lysosomin kanssa. Lysosomista vapautuu mikrobeja tappavia entsyymejä. .
    - - MHC I:n avulla antigeenin esittely: 1) MHC I luokan molekyyleihin kiinnittyvät proteiinit ovat peräisin solun sytoplasman proteiineista. 2) Proteiinit merkataan ubikitiinilla ja hajotetaan proteosomeissa. Proteosomin entsyymien vaikutuksesta proteiinit pilkkoutuvat peptideiksi. 3) Peptidit kuljetetaan solulimakalvostolle TAP-kuljetusproteiinin avulla. Kalvostolla MHC I-molekyylit syntetisoidaan. 4) Juuri syntetisoidut MHC I molekyylit sitoutuvat tapasiiniin, mikä mahdollistaa peptidien sitoutumisen MHC-molekyyliin. 5) Peptidi-MHC-kompleksista stabiloituu ja se kuljetetaan solun pintaan, jossa CD8+ solut tunnistavat ne.
        
        Cross-presentaatio: mahdollistaa solunulkoisesta ympäristöstä otetun antigeenin esittelyn MHC I-reittiä käyttäen eli sen, että solunulkoinen antigeeni päätyy CD8+ solun tuhottavaksi. Esim. dendriittisolu voi ottaa kuolevan solun antigeenejä sisäänsä ja ohjata ne hajotettavaksi tätä reittiä hyödyntäen.
        
        Luokan I MHC-molekyylejä ilmenee kaikissa tumallisissa soluissa.
      - MHC II:n avulla antigeenin esittely: 1) Antigeenit otetaan sisään solunulkoisesta ympäristöstä. Solunulkoisia mikrobeja ja mikrobiproteiineja voidaan ottaa soluun mm. reseptorivälitteisellä endosytoosilla tai fagosytoosilla. 2) Solun sisällä mikrobit joutuvat endosomeihin tai fagosomeihin, jotka yhdistyvät lysosomien kanssa. Lysosomien entsyymit pilkkovat mikrobit eri mittaisiksi peptideiksi. 3) ER-kalvostossa muodostettu MHC II molekyyli tuodaan endosomeihin, joissa niihin pakataan pilkotut peptidit. 4) MHC II + peptidi kuljetetaan kohti solukalvoa. 5) MHC II + peptidi tuodaan solukalvolle, jossa CD4+ tunnistaa sen.
        
        Luokan II MHC-molekyylejä ilmenee pääasiassa dendriittisoluissa, makrofageissa ja B-lymfosyyteissä.
- - - - TCR:t tunnistavat vain peptidiantigeenejä.
        
        Aktivaatio: Naiivin T-solun erilaistumiseen efektorisoluksi tarvitaan kolme signaalia 1) antigeenin tunnistus 2) kostimulaatio 3) sytokiinivaikutus
        
        Antigeenin tunnistus: TCR ja CD4+/CD8+ koreseptori tunnistavat yhdessä peptidi-MHC-komplekseja > koreseptorin on kytkeydyttävä TCR:n kanssa samanaikaisesti kompleksiin, jotta T-soluvaste voi käynnistyä.
        
        Kostimulaatio: T-solujen kostimulatorinen reseptori eli CD28 ja dendriittisolun B7 kostimulatorinen reseptori (CD80/86) sitoutuvat > 2. signaali.
        
        CD8+ solut vaativat antigeenin esittelyn ja kostimulaation lisäksi sen, että dendriittisolu ristiinesittelee samaa antigeenia (on eri osa samasta antigeenista) CD4+ ja CD8+ soluille yhtäaikaa > solut aktivoituvat lähellä toisiaan ja CD4+ aktivaation seurauksena tuottamat IL-2 sytokiinit auttavat CD8+ solujen aktivaatiossa ja jakautumisessa. Esim. HIV-viruksen tuhotessa CD4+ soluja on huomattu olevan kasvanut syöpäriski eli CD8+ solut eivät toimi tehokkaasti.
        
        Aktivaation jälkeen: Noin 1-2 h kuluttua etenkin CD4+ soluissa aletaan erittää IL-2 ja ekspressoida IL-2-reseptoria > IL-2 sitoutuminen reseptoriin tehostaa T-solujen jakautumista
        
        Solujen erilaistuminen
        
        CD4+: 1) Erilaiset mikrobit aiheuttavat tietynlaisen sytokiinituotannon esim. dendriittisolussa. 2) Dendriittisolun sytokiinit ohjaavat CD4+ solujen erilaistumista 3) IL-12 ja IFNγ (erityisesti virusinfektiossa ja eräiden solunsisäisten bakteeri-infektioiden aikana) > Th1 4) IL-4 (solunulkoiset bakteerit ja parasiitti-infektiot) > Th2 5) IL-23 (solunulkoiset bakteerit ja sieni-infektiot) > Th17 6) Tfh
        
        Th2 tuottamat sytokiinit tehostaa IgE:n tuottoa sekä mast-solujen ja eosinofiilien toimintaa. IgE herkistää myös mast-soluja (=mast-solujen sensitisaatio)
        
        Th17 aiheuttaa tulehdusreaktiota tuottamalla IL-17 ja IL-22. IL-17 stimuloi tulehdusalueen soluja tuottamaan kemokiineja > leukosyyttejä saapuu enemmän tulehduspaikalle. IL-22 indusoi antimikrobiaalisten peptidien tuotantoa epiteelissä = tehostaa epiteelibarrieria.
        
        1) Tunnistaessaan makrofagin esittelemän antigeenin ja sitoutuessaan makrofagiin Th1 alkaa ekspressoida CD40-ligandia ja erittää IFNγ. 2) CD40 sitoutuu makrofagin CD40-proteiiniin ja IFNγ omaan reseptoriinsa > makrofagista tulee voimakkaasti tappava.
        
        TFH
        
        CD8+ solut erilaistuvat CTL:ksi, jotka tappavat infektoituneet solut pääasiassa aiheuttamalla DNA:n pilkkoutumista ja apoptoosia
        
        1) CTL tunnistaa tyypin I MHC:n tulehdussoluista tai kasvainsoluista. Kaikki tumalliset solut erittävät tyypin I MHC:tä ja erilaistuneet solut eivät tarvitse T-solujen apua aktivaatioon > voivat siis tappaa missä ja minkä tahansa infektoituneen solun. 2) Antigeenin tunnistettuaan CTL:t vapauttavat perforiinia ja grantsyymejä > perforiini tekee kohdesolun kalvorakenteista läpäisevämpiä grantsyymejä varten > grantsyymit pääsevät kohdesoluun sisälle aktivoimaan apoptoosia indusoivia entsyymejä > kohdesolun apoptoosi.
      - Kehittyminen: T-solujen esiasteet siirtyvät luuytimestä kateenkorvaan > pro-T-solu ilmentää β-proteiiniketjua ja jos ei, solu kuolee. Pre-T-solu ilmentää lisäksi α-ketjua, mutta jos ei > solu kuolee. Eloonjääneitä soluja kutsutaan kaksoispositiivisiksi T-soluiksi, koska ekspressoivat täydellistä αβ-TCR ja CD4 ja CD8-koreseptoreita.
        
        Selektio tapahtuu kateenkorvassa, jossa on esiteltävänä pääasiassa elimistön omia peptidiantigeenejä.
        
        Positiivinen selektio: 1) kaksoispositiivinen T-solu sitoutuu joko CD4 tai CD8 koreseptorillaan MHC-molekyyliin ja menettää samalla toisen koreseptorinsa. 2) CD8 + MHC I > CD8+ solu eli CTL. 3) CD4 + MHC II > CD4+ eli auttaja-T-solu. 3) Jos MHC-molekyyliä ei tunnisteta, positiivinen selektio epäonnistuu ja solu päätyy apoptoosiin.
        
        Negatiivisessa selektiossa esitellään T-soluille kehon omia peptidejä > seulotaan pois liian voimakkaasti sitoutuvat T-solut riippumatta siitä, kumpaan MHC-molekyyliin ne sitoutuvat tai muodostetaan osasta CD4+ soluista TREG-soluja.
    - - Kehitttyminen: hematopoieettinen kantasolu (luuydin) > lymfoidinen esisolu > pro-B-solu, jossa alkaa kehittyä μ: raskasketju > ne pro-solut, jotka ei tuota toiminnallista μ-ketjua menevät apoptoosiin. Muut > pre-B-solu, johin kehittyy IgM solun pinnalle > tähän asti kehitys tapahtunut luuytimessä, nyt siirtyy pernaan > kypsy B solu alkaa ekspressoida myös IgD.
        
        Mitä tarkoittaa reseptorien editointi (receptor editing) ja minkä solujen kypsymiseen se liittyy?
        
        Mikäli epäkypsä B-solu tunnistaa omia antigeenja luuytimessä korkealla affiniteetilla → rekombinaasin re-ekspressio, kevytketjun VJ-rekombinaatio ja uuden kevytketjun tuotto → antigeenireseptorin spesifisyys muutettu.
      - B-solujen aktivaatio
        
        T-soluista riippumattomat B-solut
        
        MHC-molekyylit voivat esitellä vain proteiineja > polysakkaridit, lipidit ja muut ei-proteiini-antigeenit saavat aikaan vasta-ainereaktioita ilman T-auttajasolujen osallisuutta.
        1) Antigeenit sitoutuvat BCR:ään riittävän laajasti (=cross-linking) > B-solujen aktivaatio.
        JA/TAI
        2) Polysakkaridit aktivoivat komplementtijärjestelmän, joka puolestaan aktivoi B-soluja.
        =Näin tuotetut vasta-aineet ovat pääasiassa IgM-vasta-aineita, joilla on alhainen affiniteetti sekä lyhytikäisiä plasmasoluja.
        
        Pernan ja imusolmukkeiden marginaalialueiden B-solut sekä limakalvon ja vatsakalvon B1-solut
        
        T-soluista riippuvaiset B-solut: aktivaatio edellyttää liukoisina molekyyleinä tai erilaisten partikkelien pinnalla (yleensä follikulaarinen dendriittisolu) esiintyvän antigeenin kohtaamista ja kontaktia samanaikaisesti aktivoituvan CD4-solun kanssa.
        
        B2 solut eli imusolmukkeiden ja muiden sekundaaristen imukudosten follikkeleissa aktivoituvat B-solut
        
        1) Naiivit CD4+ solut aktivoituvat sekundaarisessa lymfaattisessa elimessä T-soluvyöhykkeellä dendriittisolujen esitellessä antigeeniä ja erilaistuvat effektorisoluiksi.
        2) Naiivit B-solut aktivoiutuvat saman imusolmukkeen follikkeileissa follikkeliin kuljetetun saman (kuin CD4+ solujen aktivaatiossa) proteiinin kohdatessaan.
        3) Antigeenin cross-linking > B-solut endosytoivat antigeenin ja ilmentävät sitä MHC II:ssa solukalvollaan.
        4) Aktivoidut CD4+ ja B-solu kulkevat toisiaan kohti ja kohtaavat follikkelin reunalla > CD4+ solu tunnistaa antigeenin MHC II:ssa ja aktivoituu.
        5) B-solut, jotka aktivoivat CD4+ solut, siirtyvät takaisin follikkelin sisään ja lisääntyvät runsaasti muodostaen itukeskuksen tumman vyöhykkeen. B-solut käyvät läpi vasta-aineiden luokanvaihdon ja somaattisen mutaation ja siirtyvät vaalealle alueelle, jossa valitaan korkeimman affiniteetin Ig-reseptoreita ilmentävät solut > valitut solut erilaistuvat plasma- tai muistisoluiksi ja poistuvat itukeskuksista.
        
        Luokanvaihto: normaalisti B-solut ilmentävät IgM- ja IgG:tä > luokanvaihdon seurauksena B-solu saadaan erittämään eri vasta-aineita > B-soluvasteen optimointi.
        
        TFH-solujen tuottamat sytokiinit ja inflammaatioalue ohjaavat sitä, mitä vasta-ainetta B-solu tuottaa > tuotetut sytokiinit riippuvat taudinaiheuttajasta. Luokanvaihdolle välttämätöntä on myös T-auttajasolun CD40-ligandin sitoutuminen B-solun CD40-kostimulaattoriin.
        1) Loismatoinfektio > IgE
        2) Limakalvolla tuotetaan IgA
        
        IgG) opsonisaatio, komplementin aktivaatio, neutralisaatio, neonataalinen immuniteetti, vasta-ainevälitteiden sytotoksisuus (ADCC).
        IgD ja IgM) naiivien B-solujen antigeenireseptoreita, mutta IgM pystyy myös aktivoimaan komplementtia.
        IgE) keskeinen loismatoinfektioissa ja välittömissä yliherkkyysreaktioissa, koska aktivoi ja herkitää eosinofiilejä ja mast-soluja.
        IgA) tärkeä limakalvoimmuniteetissa > eritetään aktiivisesti epiteelin läpi esim. mahasuolikanavassa, jossa se neutraloi mikrobeja ja toksiineja.
        
        Vasta-aineiden efektoritoiminnot
        
        3 more items...
        
        Affiniteettimaturaatio: Tapahtuu vain T-soluista riippuville B-soluille!
        
        1) Itukeskuksessa B-solut jakautuvat aktiivisesti > uusien B-solujen välille muodostuu selektiopaine, jota ohjaa niiden kyky tunnistaa pintansa antigeenireseptorilla follikulaaristen dendriittisolujen sitomia antigeeneja.
        2) Vain parhaiten antigeeniä sitovat B-solut valitaan ja niistä kehittyy plasma- ja muistisoluja.
    - - CD4+ solut tunnistavat fagosyyttien sisäisissä vesikkeleissä olevia antigeenejä (fagosyytti on nielaissut antigeenin sisäänsä) ja tuottavat sytokiineja, jotka aktivoivat fagosyytteja ja muita leukosyyttejä tuhoamaan mikrobeja.
      - Vesikkeleistä karanneet tai solulimaan suoraan endosytoituneet mikrobit vaativat tuhoutuakseen CD8+ soluja. Keskeinen rooli myös syöpäsolujen tunnistuksessa.
- - - - Tuottavat inhiboivia sytokiineja, kuten TGF β ja IL-10, jotka estävät lymfosyyttien ja muiden tulehdussolujen aktivaatiota.
      - Erittävät CTLA-4, joka estää tai poistaa APC:n pinnalta B7 molekyylejä estäen näen kostimulaation.
      - Ilmentävät IL-2 reseptoreita eli voivat sitoa IL-2:ta > ei niin paljon IL-2:ta reagoiville T-soluille