Relação emocional no comportamento do TGI + Diarreia por estresse
Permeabilidade intestinal
Superfície no epitélio TGI > coberta por uma única camada de cél. epiteliais intestinais (CEI)
CEI > responsávei por separar o hospedeiro do ambiente externo > exercendo um papel de barreira
CEI > primeiro contanto do hospedeiro c a microbiota comensa e c antigenos (bactérias, fungos, parasitas, vírus) e levam ao desenvolvim. mecanismos de defes especializados > regulam/ativam o sistema imune da mucosa + resp.imune adaptativa
Falhas na função de barreira > como aumento de PI > pode permitir entrada de antígenos > por via celulares ou paracelulares (as junções firmes; JF), ou através céls M e desencadear inflamação de baixo grau
Cél. M > céls. epiteliais especializadas do ep.intestinal; papel > rápida absorção + apresentação de antígenos específicos e microrganismos p/ cél.do sist.imunológico
Baixo nº de cél. M + o contato direto c as cél.imunes na lâmina própria > previne a ocorrência de inflamação da mucosa
Durante inflamação intestinal crônica > aumento do nº e de apoptose seletiva nessas células
Danos nas céls. M > responsáveis pelo aumento da absorção de microorganismos que é absorvido durante inflamação intestinal
Portanto, a barreira epitelial assume função nutricional de absorção + regulação da PI a antígenos e o seu acesso ao sistema imune (=tolerância oral)
Junções firmes e suas proteínas
JF são estruturas dinâmicas compostas por um complexo de multiproteínas anatomicamente e funcionalmente conectadas com o anel de actina miosina subjacente cuja contração parece regular diretamente a PI
paracelular
JF estão localizadas entre as CEI, e constituem um fator limitante, de vedação, da via paracelular > são responsáveis por selar o espaço entre as células epiteliais e por regular
o fluxo de íons, água e pequenas moléculas através das claudinas (Cld) e outras proteínas do complexo juncional
Proteínas das JF são desreguladas ou podem
ser geneticamente defeituosas em numerosas doenças, o que pode levar a três efeitos
- transporte paracelular diminuído causando, por exemplo, perda de magnésio pelos rins
- transporte paracelular aumentado de solutos e água, causando diarreia
- permeabilidade aumentada para macromoléculas, ou seja, absorção indesejada de patógenos intestinais,
xenobióticos e outros antígenos, gerando processos inflamatórios
Mastócitos
Constituem subpopulações de leucócitos mucosos
Envolvidos na imunidade inata > contra antígenos alimentares e infc. parasitárias do TGI
São residentes comuns nos intestinos, e parte do sist.imune inato > contribuido p/ modular uma grande variedade de proces. fisipatológicos do TGI
Peça chave na modulação da PI e cruciais quando se
trata de disfunção gastrointestinal induzida por estresse > ratos e humanos
A via clássica de ativação dos mastócitos é mediada através da ligação do alérgeno à IgE > levando a degranulação celular e produção de eicosanóides derivados do ác.araquidônico
Induz tbm aumento da exprressão de genes proinflamatórios
Mas, mastócitos podem ser ativados por estímulos independentes de IgE > NT, neuropeptídios, e estimulação nervosa direta
Citocinas e quimiocinas pró-inflamatorias sintetizadas e liberadas por mastócitos após ativação > TNF-alfa, IL-1,3,4,5,6,8, leucotrienos e PTGD
Mediadores pré-sintetizados estocados nos grânulos dos mastócitos e liberados após ativação > incluem histamina, serotonina, heparina e protease
Diversas citocinas e quimiocinas têm demonstrado alterar funções de barreira e funções secretórias epiteliais intestinais
Recentemente mostrou-se que a IL-6 aumenta a expressão de Cld-2, uma Cld formadora de poros, cátion seletiva, cuja expressão aumentada está relacionada com aumento de PI ; ou seja IL-6 consegue afligir a integridade da barreira intestinal
Entre todos esses mediadores, a TRIPTASE (também liberada pelos mastócitos, junto com a histamina em reações alérgias mediadas por IgE) > pode ativar o receptor 2 da protease ativada e aumentar a permeabilidade via paracelular no epitélio intestina
Expressão aumentada de triptase na mucosa e liberada no
lúmen intestinal tem sido recentemente descrita em pacientes com SII
histamina liberada pelos mastócitos pode modificar o fluxo sanguíneo da mucosa e a permeabilidade endotelial
mastócitos da mucosa são localizados muito próximos aos nervos entéricos em condições normais >
Em pacientes com SII foi observado um aumento na densidade das fibras nervosas e mastócitos – em número e atividade
No subgrupo SII tipo diarreia > TX. de ativação mastócitos é maior nas proximidades dos nervos entéricos em comparação aos locais mais distantes desses nervos; assim como a tx. de degranulação tbm foi alta
Os mastócitos desempenham função importante na proteção contra infecções bacterianas através da liberação de citocinas, particularmente de TNF-α.; mas essas células não são ativadas apenas quando expostas a antígenos específicos através de ligação à superfície da IgE, mas também são os operadores terminais do ECI
Os mediadores dos mastócitos estão envolvidos na patogênese da permeabilidade anormal
induzida pelo estresse, na alergia alimentar e nos processos inflamatórios intestinais
Estresse, eixo cérebro-intestino e permeabilidade intestinal
Vários fatores podem danificar a barreira epitelial alterando a sua permeabilidade > AINEs, estresse oxidativo, dieta, infecções, lesões, polimorfismos relacionados a JF e estresse
O eixo hormonal do estresse possui papel importante na coordenação desse processo, ativando funções do SNC (facilitação da xcitação, alerta, vigilância, atenção, etc) e periféricas (aumento de oxigenação, nutrição
cerebral, do coração e músculos, aumento do catabolismo, etc), portanto, mudanças acontecem no SNC e em vários órgãos periféricos e tecidos
Estresses físico e psicológico são amplamente aceitos como disparadores e/ou
modificadores do curso clínico de diversos distúrbios gastrointestinais
SII > o eixo cérebro-intestino (ECI)exerce uma função essencial na regulação da motilidade do TGI,
absorção, transporte de íons e fluxo sanguíneo, na regulação do apetite, na patogênese da náusea e vômito, transporte epitelial, e na modulação da mucosa intestinal
O termo “eixo cérebro-intestino” refere-se a interações bidirecionais entre o SNC e o TGI ou sistema nervoso entérico (SNE) > Esta comunicação neuronal inclui o sistema nervoso autônomo, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (EHPA) e outras conexões
efeitos do estresse no TGI acontecem pela disfunção do ECI q, na fisiologia intestinal incluem
alterações na motilidade gastrointestinal
percepção visceral aumentada
mudanças na secreção do TGI
aumento na PI (via paracelular por JF disfuncionais e transcelular por células M)
efeitos negativos na capacidade de
regeneração (turn over diminuído e menor captação de glicose por expressão de GLUT2 diminuída na borda em escova dos enterócitos) e no fluxo sanguíneo da mucosa do TGI
efeitos negativos na microbiota intestinal
Todos os fatores citados levam > de alguma forma a mudanças de PI e vice-versa
Estresse desregula o ECI e estimula a liberação de mastócitos, resultando em aumento de PI e maior exposição a antígenos, o que ativa o sistema imune local, levando ao recrutamento desordenado de células inflamatórias, c/ liberação ERO que podem danificar as CEI, levando a mais aumento de PI
Em resposta ao estresse > SNC libera IL-1 > iduz produção do HLC + síntese de histamina pelos mastócitos
TNF-α e a IL-1 induzem síntese NO e COX2 através da transcrição do fator NFkB nas CEI; além disso, estresse induz produção NO nas cél. CEI pela passagem de bactérias comensais pela barreira paracelular deifeituosa (as JF) p a memb.basolateral
Acredita-se que a SII seja uma desordem do ECI por uma exagerada resposta ao estresse; O maior mediador da resposta ao estresse no ECI, o HLC; adm de HLC agrava a resposta visceral em pacientes com a síndrome, e a administração de antagonistas do HLC alivia os sintomas
a sinalização alterada de 5-HT no SNC e no intestino contribui para a hipersensibilidade em SII, pois o efeito terapêutico dos agonistas e antagonistas de 5-HT são provavelmente devido também à capacidade de modular a nocicepção visceral no circuito central do estresse
Cld são as proteínas associadas às JF mais estudadas até o momento e são as principais determinantes das propriedades de barreira das JF, ou seja, da barreira paracelular.
As Cld determinam propriedades de barreira na via paracelular por que elas podem ajustar completamente o espaço paracelular a solutos, bem como podem formar poros iônico > ou seja algumas Cld agem conectando caminhos paracelulares enquanto outras atuam como canais paracelulares