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Semana 4, Composición del complejo péptido-MHC estable, image, image,…

- - - - Y de esta manera evitan la diseminación de infecciones intracelulares.
  - - - Las células T auxiliares activan a las células B que reconocen el mismo antígeno.
        
        Péptidos antigénicos unidos a moléculas de MHC II activan a las células T para que sinteticen moléculas unidas a membrana y secretadas que pueden activar a una célula B.
        
        Las células B que se han unido a un antígeno mediante su receptor son atrapados en las zonas de las células T de tejidos linfoideos secundarios
        
        Las células plasmáticas secretoras de anticuerpos se diferencian a partir de células B activadas.
        
        La segunda fase de la respuesta de células B primaria se desarrolla cuando las céulas B activadas migran hacia folículos y proliferan para crear centros germinales.
        
        Las células B del centro germinal experimentan hipermutación sómatica de la región V y se seleccionan las células con mutaciones que mejoran la afinidad por el antígeno.
        
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  - - - Anticuerpos de diferentes clases operan en distintos lugares y tienen distintas funciones efectoras.
        
        Las proteínas de transporte que se unen a las regiones Fc de los anticuerpos transportan isotipos particulares a través de barreras epiteliales
        
        Los anticuerpos pueden bloquear la adherencia de las bacterias a las células hospedadoras. Los anticuerpos IgG e IgA de alta afinidad pueden inhibir la capacidad infecciosa de los virus
- - - - en
        
        Péptidos y los cargan en las moléculas del MHC para presentarselos a los linfocitos T
        
        Vía clase I del MHC
        
        Cadena α polimórfica, microglobulina β 2 , péptido
        
        Todas las células nucleadas
        
        Linfocitos T CD8 +
        
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        Vía clase II del MHC
        
        Cadenas α y β polimórficas, péptido
        
        Células dendríticas, fagocitos mononucleares, linfocitos B; células endoteliales, epitelio tímico
        
        Linfocitos T CD4 +
        
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- - - - expresan
        
        Marcadores y receptores αβ
      - reconocen
        
        Lípidos y glucolípidos
        
        por
        
        moleculas CD1
    - - expresan
        
        Proteínas receptoras para el antígeno
      - reconocen
        
        Algunas proteínas y lípidos, pequeñas moléculas fosforilada y alquilaminas
- - - - Proteínas plasmáticas o séricas se separan por solubilidad en albúminas y globulinas
        
        A su vez se separa por electroforesis
      - Gran parte de anticuerpos se encuentran en el 3er grupo de migración (globulinas gamma)
      - También se le conoce como inmunoglobulina (Ig)
        
        Se refiere a la porción que confiere inmunidad de la fracción de globulinas gamma
      - Propiedades físico-químicas comunes de Ig se asocian a las porciones que no se unen al antígeno
      - Molécula de Ig es simétrica y está compuesta de 2 cadenas ligeras idénticas y 2 pesadas idénticas
        
        Se pliegua en una estructura globular llamada dominio de Ig
        
        Dominio de Ig contiene 2 capas de láminas plegadas en β
        
        Cada una compuesta de 3-5 cadenas polipeptídicas antiparalelas
        
        Las 2 capas se unen medianta enlace disulfuro
        
        Hélices adyacentes de cada lámina se conectan mediante asas cortas
        
        Regiones C de los dominios Ig están separadas de la zona de unión al antígeno
        
        No participan en el reconocimiento del antígeno
        
        Clasificación
        
        Tipo V
        
        Se forman a partir de polipéptido más largo que los C
        
        Contienen 2 hebras β dentro de un emparedado de láminas β
        
        Tipo C
        
        En cadenas pesadas, la región V se compone de 1 dominio Ig
        
        Región C se compone de 3 a 4 dominios Ig
        
        Cadenas ligeras se componen de 1 región V de dominio Ig y 1 región C de dominio Ig
        
        No participan en funciones efectoras
      - Son regiones variables porque sus secuencias de aminoácidos varían entre anticuerpos producidos por clones de linfocitos B
      - Las regiones V de una cadena pesada y una ligera forman zona de unión al antígeno
        
        Anticuerpo tiene 2 zonas de unión al antígeno
      - Las cadenas pesadas existen en 2 formas
        
        Una forma de cadena pesada ancla anticuerpos en las membranas plasmáticas de los linfocitos B
        
        La otra forma se encuentra en anticuerpos secretados
      - Fab fragmento de unión al antígeno
        
        Cadena ligera completa (VL-CL) asociada a un fragmento (VH-CH1) de cadena pesada
      - Fc fragmento cristalizable
    - - Secuencias diversas llamadas segmentos hipervariables
        
        Corresponden a 3 asas que conectan hebras de láminas β que componen los dominios V de cadenas pesada y ligera de Ig
        
        Regiones hipervariables tienen 10 aa de longitud
        
        En una molécula de Ig, 3 regiones hipervariables de un dominio VL y 3 regiones de un dominio VH se unen para formar una superficie de unión al antígeno
        
        Regiones hipervariables o regiones determinantes de la complementariedad (CDR)
        
        CDR 1, CDR2, CDR3
        
        La capacidad de una región V de plegarse en un dominio de Ig se determina por secuencias conservadas de las regiones estructurales adyacentes a los CDR
    - - Clases de moléculas de Ig se llaman isotipos
        
        IgA, IgD, IgE, IgG e IgM
        
        A su vez se subdividen
        
        IgA1 e IgA2
        
        IgG1, IgG2, IgG2, IgG3 e IgG4
        
        Regiones C de IgM e IgE contienen 4 dominios de Ig en tándem
        
        Regiones C de IgG, IgA y IgD contienen 3 dominios de Ig
      - Funciones efectoras de anticuerpos están mediadas por la unión de regiones C de la cadena pesada a receptores para el Fc (FcRs)
      - Cada anticuerpo contiene 2 zonas de unión al antígeno, cada una formada por una pareja de dominios VH y VL
        
        Moléculas de Ig orienta estas zonas de unión para que se enganchen a la vez dos moléculas de antígeno en una superficie plana
        
        Flexibilidad proporcionada por la región bisagra localizada entre CH1 y CH2
      - Isotipos de cadenas ligeras κ y λ
        
        Cada Ig tiene 2 cadenas ligeras κ idénticas o 2 λ idénticas
        
        Se producen cambios en esta relación en pacientes con tumores de linfocitos B
        
        Células neoplásicas que derivan de un solo clon de linfocitos B producen una sola especie de moléculas de Ig
        
        Se utiliza el desequilibrio entre células portadoras de κ y λ para diagnosticar linfomas de linfocitos B
      - En anticuerpos secretados la porción carboxilo terminal es hidrófila
        
        La forma unica a la membrana del anticuerpo contiene un tramo carboxilo terminal que incluye 2 segmentos
        
        Región transmembrenaria hidrófoba α helicoidal
        
        Región yuxtamembranario intracelular con carga (+)
        
        AA con carga (+) se unen a fosfolípidos con carga (-) ayudan a anclar la proteína en la membrana
      - IgG e IgE secretadas y todas las Ig de membrana son monoméricas
      - Formas secretadas de IgM e IgA forman complejos multiméricos unidos mediantes enlaces covalentes
      - La IgM puede secretarse en forma de pentámeros y hexámeros de estructuras centrales de 4 cadenas
      - La IgA se secreta como dímero
      - Anticuerpos de diferentes especies se diferencian por región C
        
        Cuando se introducen moléculas de Ig de una especie en otra, el receptor las considera extrañas
        
        Monta una respuesta inmunitaria y sintetiza anticuerpos contra las regiones C de la Ig introducida
        
        La respuesta crea una enfermedad del suero
        
        Hay diferencias de secuencia más pequeñas entre anticuerpos procedentes de diferentes sujetos
        
        Refleja polimorfismos heredados en los genes que codifican las regiones C de las cadenas pesadas y ligeras de Ig
        
        Anticuerpo que reconoce variante polimórfica que se encuentra en sujetos de una especia se llama alotipos
        
        Anticuerpo que reconoce un determinante alotípico se llama anticuerpo antialotípico
        
        Diferencias entre regiones V del anticuerpo se concentran en los CDR y constituyen los idiotipos de los anticuerpos
        
        Un anticuerpo que reconoce aspectos del CDR de otro anticuerpo se llama antiidiotípico
    - - Hibridomas
        
        Fusión de linfocitos B procedentes de un animal inmunizado con una línea celular inmortal de mieloma y el cultivo de células en condiciones en las que las células normales y tumorales no fusionada no puedan sobrevivir
        
        Cada hibridoma produce una Ig
      - Productos de clones de hibridomas
        
        Cada uno específico frente a un solo epítopo del antígeno
      - Aplicaciones en investigación y diagnóstico
        
        Identificación de marcadores fenotípicos de tipos celulares particulares
        
        Inmunodiagnóstico
        
        Detección de antígenos o anticuerpos en sangre, orina o tejidos
        
        Identificación del tumor
        
        Tratamiento
        
        Anticuerpos contra la citocina factor de necrosis tumoral (TNF) usado para tratar la artritis reumatoide
        
        Anticuerpos contra CD20 para el tratamiento de leucemias de linfocitos B y para eliminar linfocitos B en trastornos autoinmunes
        
        Anticuerpos contra receptores del factor de crecimiento epidérmico para dirigirse contra las células del cáncer
        
        Anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (citocina que promueve la angiogenia) en pacientes con cáncer de colon
        
        Análisis funcional de la superficie celular y de moléculas secretadas
        
        Anticuerpos monoclonales para purificar poblaciones celulares
  - - - Medida de cuanto tiempo permanecen en la sangre tras ser secretados por linfocitos B
        
        Semivida de IgE es 2 días
        
        Semivida de IgA es 3 días
        
        Semivida de IgM es 4 días
        
        Semivida de IgG es 21-28 días
        
        Semivida larga se contribuya a su capacidad de unirse al FcRn específico para el Fc llamado receptor para el Fc neonatal
        
        Participa en el transporte de la IgG desde la circulación materna a través de la barrera placentaria
      - Proteína de fusión con utilidad terapéutica es TNFR-Ig que consta del dominio extracelular del tipo II del TNFR fusionado con dominio Fc de IgG
        
        Util en trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide y psoriasis
        
        Bloquea acciones inflamatorias del TNF
  - - - Inmunógenos
    - - Las zonas de unión al antígeno de muchos anticuerpos son superficies planas
        
        Pueden acomodar epítopos tridimensionales de macromoléculas
        
        Lo que permite a los anticuerpos unirse a macromoléculas grandes
        
        El reconocimiento del antígeno por el anticuerpo implica una unión no covalente y reversible.
  - - - Especificidad
      - Diversidad
      - Maduración de la afinidad
- - - - Receptores células T α:β no reconocen antígenos en estado natural
        
        Reconocen ligando compuesto de antígeno peptídico unido a MHC
        
        MHC son glucoproteínas codificadas por genes en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
        
        MHC se une a péptidos
        
        Antígeno peptídico se une en hendidura de unión a péptido sobre la superficie de MHC
        
        Clases
        
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  - - - Moléculas de anticuerpo tienen forma de Y
        
        Clases de inmunoglobulina
        
        IgM, IgD, IgA, IgE
        
        Los anticuerpos IgG constan de 4 cadenas de polipéptidos
        
        Compuesta de 2 cadenas pesadas (H) y 2 ligeras (L)
        
        2 tipos de cadena ligera
        
        2 more items...
        
        5 tipos de cadena pesada
        
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        Las cadenas pesadas y ligeras de Ig se componen de regiones constante y variable
        
        Estructura plegada como un dominio de proteína
        
        Cadena ligera está formada por 2 dominios de Ig
        
        Cadena pesada de IgG contiene 4
        
        Secuencias amino terminal de cadenas pesadas y ligeras varían
        
        Molécula de anticuerpo se divide hacia fragmentos distintos
        
        Molécula de anticuerpo comprende 3 porciones globulares unidas formando una región bisagra
        
        Cada extremo de Y está formado por asociación de una cadena L con amino terminal de una cadena H
        
        Tronco de Y se forma por el pareado de mitades grupo carboxilo terminal de 2 cadenas H
        
        Se utiliza enzima proteasa para disecar la estructura del anticuerpo
        
        Digestión con la proteasa papaína ocasiona escisión de anticuerpo en 3 fragmentos
        
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        Pepsina corta en la misma región que la papaína que produce F(ab')2
        
        Fv de cadena única (fragmento variable)
        
        Molécula de Ig flexible en región bisagra
        
        Región que enlaza Fc y Fab es una cuerda flexible
        
        Flexibilidad otorgada por anticuerpos unidos a antígenos llamados haptenos
        
        1 more item...
        
        Flexibilidad en la unión entre dominios V y C
        
        Permite flexión y rotación del dominio V respecto al C
        
        1 more item...
        
        Dominios de molécula de Ig
        
        Cadenas H y L compuestos de dominios proteínicos separados tienen estructura plegada similar
        
        Cada dominio formado por 2 láminas β
        
        Hojas enlazadas por puente disulfuro que forman barril β
        
        Estructura plegada diferente al dominio se llama pliege de Ig
        
        2 extremos de Y terminan en regiones V
        
        Éstas participan en la unión a antígenos
        
        Tallo de Y o región C
        
        Interactúa con células y moléculas efectoras
  - - - Gráfico de variabilidad
      - Dominios VH y VL tienen regiones hipervariables (HV1, HV2, HV3)
        
        Hay zonas entre estas variables llamadas regiones estructurales
        
        Estas regiones forman hojas β
        
        Proporcionan armazón estructural del dominio
        
        Dominios VH y VL están pareados en la molécula del anticuerpo
        
        Lazos hipervariables de cada dominio se unen y crean sitio de unión a antígenos
        
        6 lazos hipervariables determinan especificidad de antígenos
        
        Se determinan regiones determinantes de complementariedad
        
        Sistema inmunitario genera anticuerpos de diferentes especificidades es al combinar regiones V
        
        Variabilidad llamada diversidad combinacional
    - - Haptenos se unen a anticuerpos como fosfocolina o vitamina K1
      - Superficie del anticuerpo formada por yuxtaposición de CDR de cadenas H y L es el sitio al cual se unen antígenos
    - - Estructura reconocida por anticuerpo se llama determinante antigénico o epítopo
      - Anticuerpos protectores contra virus reconocen proteínas de cubierta vírica
        
        Estos sitios están compuestos de aminoácidos unidos por el pliege de la proteína
        
        En este caso los determinantes antigénicos son epítopos conformacionales o discontinuos
        
        Porque la estructura está compuesta de segmentos discontinuos
      - Epítopo compuesto de segmento únido de cadena polipeptídica se llama epítopo continuo o lineal
    - - Interacción entre anticuerpos y antígenos se altera
        
        Concentraciones altas de sal
        
        Extremos de pH
        
        Detergentes
        
        Competencia con concentraciones altas del epítopo puro
      - Interacciones entre dipolos eléctricos
        
        Enlaces de H
        
        Fuerza de van der Waals
- - - - Se trata de una enfermedad autoinmunitaria. Esto significa que el sistema inmunitario del cuerpo ataca por error al tejido sano.
        
        Se puede presentar a cualquier edad, pero es más común en la mediana edad. Las mujeres tienen esta enfermedad con mayor frecuencia que los hombres.
        
        La enfermedad a menudo comienza de manera lenta. Los síntomas iniciales pueden incluir:
        Dolor articular leve
        Rigidez
        Fatiga
        
        Los síntomas articulares pueden ser: Rígidez matutina
        Las articulaciones pueden sentirse calientes, sensibles y rígidas
        Articulaciones inflamadas
        Con el tiempo, las articulaciones pueden perder su rango de movimiento y volverse deformes
- - - - Fuente de antígenos proteínicos
        
        Enzimas responsables de la degradación de la proteína
        
        Lugar de carga del péptido en el MHC
        
        Moléculas implicadas en el transporte de péptidos y la carga de moléculas del MHC