Overaktivitas aksis HPA mengakibatkan peningkatan kadar kortisol, yang akan menyebabkan perubahan konsentrasi monoamine pada sinaps neuron. Monoamine yang berubah salah satunya penurunan serotonin, yang berhubungan dengan manifestasi klinis depresi pada gangguan mood. Selain serotonin, dopamin juga dipengaruhi oleh perubahan aksis HPA. Dopamin yang menurun memegang peran penting dalam manifestasi klinis mania, depresi psikotik dan penyalahgunaan obat. Selain dipengaruhi oleh aksis HPA, terdapat hipotesis lain terjadinya defisiensi monoamin yang berkaitan pada depresi. Proses ini diatur oleh sistem serotonergik dan noradrenergik yang memproduksi serotonin dan norepinefrin. Pada gangguan depresi, terjadi penurunan sensitivitas reseptor yang mengakibatkan tidak terjadi inhibisi reuptake serotonin, namun sebaliknya, terjadi peningkatan sensitivitas norepinefrin sehingga menurunkan produksi norepinefrin.