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FARMACOLOGIA DA ASMA E DPOC - Coggle Diagram
FARMACOLOGIA DA
ASMA E DPOC
AGONISTAS B2 ADRENÉRGICOS - Receptor metabotrópico Gs -> ativa adenilato ciclase e produz AMPc (Aumenta a fosfoquinase A e diminui a C -> ativação de canais de K ativados por Ca e aumento do trocador Na/Ca -> relaxamento da musculatura.
EFEITOS: Inibição da degranulação de mastócitos, melhora da ação e depuração mucociliar, broncodilatação, reduz transmissão parassimpática por aumento da simpática -> heteromodulação. EFEITO RESTRITO À INFLAMAÇÃO AGUDA, portanto, seu uso é para resgate e uso isolado não é recomendado, apenas em
associação com corticoides
.
EFEITOS COLATERAIS: Cefaleia, tremores, aumento de taxa glicêmica (gliconeogênese do fígado), taquicardia, hipocalemia, hipoxemia, aumento de ácidos graxos, lactato, taquifilaxia. Polimorfismos causam variação de resposta entre os indivíduos.
CLASSIFICAÇÃO:
SABA: Tempo de ação de 4-6h, recomendado para resgate de crises agudas, crises alérgicas e asma leve intermitente. Uso antes da exposição ao alérgeno. FENOTEROL, SALBUTAMOL (único usado para atletas) e TERBUTALINA.
LABA: Longa duração de ação -> 12-24h. As drogas de 12h são FORMOTEROL(agonista total, início de ação mais rápido) e SALMETEROL, enquanto as de 24h são VILANTEROL(agonista parcial), INDACTEROL e OLODATEROL. Não devem ser utilizados sozinho a longo prazo -> atividade anti-inflamatória é ineficiente à longo prazo ->
sempre associar com corticóides
.
METILXANTINAS - Compostos derivados da cafeína que inibem isoenzimas 3, 4 e 5 da fosfodiesterase (enzima que degrada AMPc) -> aumento de AMPc é broncodilatador. Sua semelhança estrutural à adenosina causa ação anti-inflamatória e broncodilatadora -> redução de leucotrienos e histaminas. Também aumenta expressão de IL-10 e migração de NF-KB, além de estimular histonas à desacetilação -> DNA inacessível para transcrissão.
RAM: Diurese, náuseas e vômitos. Possibilidade de alterações comportamentais. Seu índice terapêutico é relativamente baixo e tem alta interação -> CYP1A2. Pode causar arritmias e convulsões epilépticas.
AMINOFILINA e TEOFILINA são os exemplares da classe. O ROFLUMILASTE é um inibidor da fosfodiesterase 4 unicamente, utilizado apenas para DPOC e bronquite.
USO CLÍNICO: Crises agudas < SABA; Asma moderada/persistente < corticóides; Quando LABA inviável pelo custo.
ANTAGONISTA MUSCARÍNICO - Fármacos de escolha na DPOC -> devido à hiperreativdade vagal e sensibilidade à ação da acetilcolina dos fibroblastos (que secretam colágeno e condicionam fibrose tecidual). Relaxa a musculatura lisa (M3), reduz secreção traqueobrônquica, TNF-a pelas células epiteliais ativadoras de neutrófilos secretores de MMP, bloqueia reflexo vagal. NÃO POSSUI RESPOSTA ANTI-INFLAMATÓRIA.
INDICAÇÕES CLÍNICAS: ASMA: Para resgate associado à SABAs, para controle associado à LABAs, na presença de contraindicações de metilxantinas e agonitas B2. DPOC: É o fármaco de escolha -> superior à B2. Associado à LABAs 24h.
EFEITOS COLATERAIS: Xerostomia, cuidado em glaucoma de ângulo aberto, se deglutido pode causar constipação e retenção urinária.
CLASSIFICAÇÃO
SAMA - Antagonistas muscarínicos de curta duração (4-6h). O exemplo é o IPRATRÓPIO.
LAMA - Antagonista muscarínico de longa duração (6-8 dias de tempo de meia vida), ligam-se à M1 e M3 de forma estável, fracamente à M2. Os exemplos são o TIOTRÓPIO, GLICOPIRRÔNEO, UMECLIDÍNIO, ACLIDÍNIO.
CORTICÓIDES - Hormônio esteroidal que se liga ao receptor citosólico bloqueado por proteínas de choque térmico -> desliga-as, causa sua dimerização e vai para o núcleo para transcrição. Reduz mediadores inflamatórios e aumenta proteínas e enzimas envolvidas no metabolismo.Uso prioritário na asma, pois no DPOC o problema real é o enfisema.
Aumenta expressão de B2
-> sensibilidade de agonistas -> redução de dose para ambos.
Reduz
diversas citocinas, como IL-2 (que ativa expansão clonal), IL-4 (formação de IgE), IL-5 e IL-13 (ativação de eosinófilos). Reduz GM-CSF, expressão de COX-2, expressão de NOSi e adesinas endotelinas, além de linfócitos Th2, eosinófilos e mastócitos.
BUDESONIDA, FLUCATISONA (efeito de 24h), MOMETASONA (uso maior na rinite), CICLESONIDA -> baixa disponibilidade VO e alto efeito de metabolismo de primeira passagem. BECLOMETASONA E TRIANINOLONA são os que podem ter efeito sistêmico. .
PREDNISONA E PREDNISOLONA e DEFLAZACORT -> via oral e para asma grave. HIDROCORTISONA E METILPREDNISOLONA -> EV e para crises hospitalares
ANTI-HISTAMÍNICOS - Não usado na asma devido à poucas evidências. Não controla ou previne crises. Uso apenas se alergia associada.
ANTAGONISTA DE LEUCOTRIENO - Atuação sobre LTC4, LTD4 e LTE4, causadores de edema, aumento de secreção, broncoconstrição e recrutamento de eosinófilos. Uso para rinite alérgica.
Indicações apenas para asma moderada caso contraindicação de corticóide inalatório, associação ao corticóide inalatório ou asma induzida por exercício. Pode causar disfunção hepática.
ANTICORPOS - inativadores do mecanismo eosinofílico -> Bom para asma grave eosinofílica. OMALIZUMABE (anti-IgE), MEPOLIZUMABE e RESILUMABE (Inativam IL-5), BENRALIZUMABE (Inativa receptor de IL-5)
CROMOGLICATOS - Uso para rinite, atuação como estabilizador da membrana do mastócito.
FUNDAMENTOS
Asma ➜ doença crônica em geral não progressiva com perfil de resposta Th2 ➜ exposição a alérgeno, apresentado por macrófagos e céls dendríticas ➜ atuação de linf Th2 (padrão de resposta humoral) ➜ secreção de IL-4 (promove produção de anticorpo IgE ➜ sensibiliza mastócito ➜ secreta histamina, leucotrieno D4 e prostaglandina D2) e IL-5 (promove migração e ativação de eosinófilos) ➜ hiperplasia das céls glandulares com hipersecreção + angiogênese e vasodilatação com aumento de permeabilidade causando edema + destruição do epitélio respiratório levando a liberação de fatores de crescimento que atuam sobre a musc lisa gerando hipertrofia e hiperplasia gerando broncoconstrição + tosse pelo parassimpático pelo n. vago ➜ hiperreatividade brônquica ➜ processo reversível com corticosteróides
DPOC ➜ doença progressiva crônica com perfil de resposta Th1 ➜ exposição crônica a irritantes (tabagismo) são apresentados por macrófagos gerando resposta celular destrutiva ➜ atuação de linf Th1 com secreção de IL-1, INF-gama, TNF-alfa ➜ recrutamento de neutrófilos ➜ secreção de metaloproteinases (MMP) ➜ estimula e irrita a mucosa aumentando a secreção + destruição do parênquima pulmonar (enfisema) ➜ recrutamento de céls epiteliais que passa a secretar citocinas inflamatórias + fatores de crescimento ➜ estimula fibroblastos (com receptores muscarínicos) ➜ deposição de colágeno e Ca com formação de fibrose ➜ baixa resposta aos corticosteroides pela destruição da arquitetura histológica das vias aéreas