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Molécules CMH et présentation des Ag aux LT P2 - Coggle Diagram
Molécules CMH et présentation des Ag aux LT P2
Conclusion
Points importants à connaitre
Mols CMH : membranaires (hétérodimères).
Ag d'histocompatibilité, cibles du rejet de greffe.
F° : présenta° des Ag aux LT sous forme de peptides (épitoge T).
Xm6 : 3 classes (CMH classe I et II).
Expression : CMH classe I -> ubiquitaire. CMH classe II -> cells + spécialisées (CPA professionnelles).
Polygénique, expression co-dominante et polymorphique.
Polymorphisme : au niveau du site de liaison au peptide.
Ancrage du peptique dans la mol HLA de manière non covalente, par affinité.
Présenta° des Ag :
CMH classe I -> Ag endogène (cytologique) => L TCD8.
CMH classe II -> Ag exogène (endosmose) => L TCD4.
CMH classe I (présenta° croisée) : Ag exogène (endosmose -> cytosol) => L TCD8 (cells spécialisées).
Ouverture
Mols HLA jouent un rôle majeur dans les greffes d'organes.
Pour les greffes de cells souches hématopoïétiques : attention au rejet de greffe et au maladie du greffon contre l'hôte.
Comment sont générés et présentés les peptides ? => processus d'apprêtement
Par les mols du CMH de classe II
Présence d'Ag provenant de l'extérieur de la cell = Ag exogènes. Soit solubles ou des débris cellrs + mols étrangères et mols anormalement exprimées (cells cancéreuses).
Mécanisme de présenta° des Ag
Ag est endocyté : il se retrouve dans un endosmose à l'intérieur de la cell.
Fusion de l'endosmose avec un lysosome -> dégrada° de l'Ag en peptides.
En parallèle, synthèse des chaines α et β de la mol HLA de classe II dans le RE faisant intervenir la mol chaperonne appelée la chaine invariante li qui s'enroule autour de la mol CMH de classe II afin de bloquer le sillon.
Mol CMH de classe II sort du RE.
Fusion de la vésicule contenant l'Ag dégradé sous forme de peptides et la vésicule contenant la mol de CMH de classe II bloquée par la chaine invariante li.
Protéases présentes dégradent la chiane invariante sauf le peptide CLIP (class II associated invariant chain peptid).
Mol HLA-DM a pour rôle d'enlever le CLIP permettant à un peptide endocyté de prendre sa place.
Expression de la mol CMH de classe II à la surface de la cell.
Par les mols du CMH de classe I
Présence d'AG provenant de la cell = Ag endogènes. Plus précisément présents dans le cytosol.
Majorité du temps (pas malade) -> présenta° d'Ag du soi provenant du recyclage de nos prots mais également des draps (défective ribosome products) qui sont des prots mal traduites du ribosome.
Ag du soi potentiellement reconnus par LT -> pas de déclenchement de réponse immunitaire = tolérance. La tolérance immunitaire est un phénomène actif.
Ag étrangers présentés par des mols du CMH -> déclenchement d'une immunité adaptative. Si mols endogènes => réponse anti-infectieuse. Si mols anormalement exprimées => réponse anti-tumorale.
Mécanisme de présenta° des Ag
Ag du soi présent dn le cytosol où il va être dégradé en peptides par le protéasome (= grand complexe multi catalytique qui va broyer/mixer les prots).
Peptides transloqués dans le réticule endoblastique grâce à des transporteurs TAP présents dans la mb du RE.
RE est le lieu de synthèse des prots -> chaines α et β de la mol HLA sont synthétisées. Importance des prots chaperonnes : favorisent la bonne conforma° 3D des prots néosynthétisées afin de permettre leur sortie du RE. Ensuite, la mol HLA ayant une bonne conforma° se colle au transporteur TAP qui fait entrer le peptide. Si le peptide a une suffisamment bonne affinité avec la mol HLA, il se fixe dans le sillon.
Grâce à la fixa° du peptide, la conforma° 3D de la mol HLA est maximale. Celle-ci peut donc être exportée à la mb cellr en passant par le Golgi et être exprimée à la surface.
Situation particulière : la présentation croisée
Découverte par Ralph Steinman -> prix Nobel de médecine en 2011.
Seulement dans les cells dendritiques.
Vésicules d'endosmose normalment étanches peuvent présenter des pores perméables ce qui entraine la sortie des peptides provenant d'Ag exogènes endocytés dans le cytosol qui peuvent alors prendre la voie des mols du CMH de class I.
Dans les cells dendritiques, les Ag exogènes peuvent être exprimés par les mols du CMH de classe II mais également par les mols du CMH de classe I.
Structure d'une molécule du CMH
Mol du CMH de classe I : Partie la plus haute de la mol = sillon où va venir se loger le peptide, formé d'une hélice α du domaine α1 et une hélice α du domaine α2. Plancher du sillon formé par des feuillets β. Extrémités du sillon sont "fermées" (= resserrées) -> accueil des peptides de petite taille (8 à 10 AA max).
Mol du CMH de classe II : structurellement similaire. Sillon est un peu plus large, on dit qu'il est "ouvert" -> accueil des peptides plus importants (10 à 20 AA).
Présentation des Ag
CD4 = corécepteur exprimé à la surface du LT. LTCD4 reconnaissent les AG seulement s'ils sont présentés par des mols du CMH de classe II (= Ag exogènes). Ces Ag vont être endocytés par des CPA professionnelles.
LTCD8 ne reconnaissant seulement les peptides présentés par les mols du CMH de classe I (= Ag endogènes). Ag présentés par nos cells en permanence sont les Ag du soi. Les peptides pris en charge par le CMH de classe I sont ceux qui sont recyclés.
Mols du CMH de classe II -> Ag sont des débris de cells mortes phagocytés par les macrophages. Si infections, les macrophages vont le phagocyter et présenter les Ag de façon importante.
Si une cell est infectée par un virus -> virus va monopoliser la machinerie de synthèse de la cell. La cell va produire des mols de virus donc peptides présentés provenant d'Ag viraux.
Peptide présenté par la mol du CMH mais il n'y a pas de liaisons covalences entre peptide et molécule du CMH. Peptide va se loger dans la mol du CMH via des interactions d'affinité. Une mol de HLA donnée ne prend pas tous les peptides, elle prend les plus affinés (= notion de sélectivité).
Présentation va se faire sur la partie distale de la mol du CMH.
Site de fixa° de peptide ou sillon = endroit où le peptide va venir s'enchâsser => zone la plus polymorphisme. Donc le polymorphisme HLA (nature de l'allèle) conditionne le peptide qui va être présenté.
On a tous des HLA différents -> donc pas tous les mêmes peptides -> pas à la même réponse à une infection. Peptides meilleurs que d'autres car plus immunogènes (stimulent mieux l'immunité que les autres).
Une mol HLA présente à peu près 1000 peptides diff. À l'échelle individuelle -> expression entre 6 et 12 mols HLA diff. On ne fait pas tous les mêmes réponses du fait que l'on soit HLA diff pour la partie des LT (pas vrai pour les Ac), les réponses cellr sont diff d'un individu à un autre car on ne présente pas tous de la même façon les Ag.
Mol HLA diff => intérêt en terme d'évolu° et de survie (résistance) des espèces aux épidémies. Plus il y a de variabilité génétique, plus il y a de chances de résister à un pathogène dans la pop générale.
Expression codominante
= va exprimer à la fois les allèles paternels et les allèles maternels.
Si on est hétérozygote pour les mols HLA A, B, C = exprimer à notre surface 6 molécules HLA différentes.
Si on est une cell présentatrice d'Ag professionnelle -> rajout de 6 mols HLA de classe II si ont est hétérozygote. Sachant que chaque molécule présente des Ag.