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Récepteur des LT - Coggle Diagram
Récepteur des LT
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TCR
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2 grands types de rc
Rc avec des chaines α et β -> LT conventionnel et représentent 90 à 99% des LT dn le sang. Eux qui reconnaissent les peptides présentés par les mols du CMH (avec grande variabilité en terme de séquences en AA).
Rc avec des chaines γ et δ -> LT non conventionnel. Peu présents dn le sang mais nbx dn les muqueuses. Rôle est de reconnaitre les Ag conservés (= Ag monomorphiques qui ne changent jamais et qui proviennent en général de pathogènes).
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Structure du TCR
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Protéine faisant entre 70 et 90 kDa. Chaines α et β reliées par une liaison covalente. Mol toujours membranaire (pas sécrétée contrairement à l'Ac).
Chaque chaine est formée d'un domaine variable (extrémité discale appelé vα et vβ) et d'un domaine constant (plus proche de la mb appelé cα ou cβ).
Domaine variable -> sous-régions variables et hypervariables (3 par domaine variable appelées CDR 1, 2 et 3 qui vont interagir avec le peptide, elles constituent le paratope => structure qui reconnait l'épitope).
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CDR1 et CDR2 codés par des fragments géniques. CDR3 codé par des jonctions des fragments géniques -> zone très variable du TCR => généré par phénomène aléatoire de jonction.
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CDR1 et CDR2 agissent avec la mol du CMH et CDR3 agit avec le peptide. TCR va reconnaitre le peptide mais aussi la mol du CMH l'un ne va pas sans l'autre.
Recombinaison
Tonegawa (prix Nobel de médecine en 1987) met en évidence le mécanisme de recombinaison d'un nombre restreint de gènes qui est à l'origine de la diversité des Immunoglobulines et donc des TCR.
3 grandes propriétés
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Elle est intrachromosomique : lieu sur un même chromosome (pas d'échange de gènes entre chromosomes).
Chaque domaine du TCR va être codé par 1 ou 2 ou 3 segments géniques qui vont coder pour donner chaque partie de domaines.
Organisation des gènes codai pour e TCR (diff des chromosomes) :
- Les locus α et δ sont codés par le chromosome 14.
- Les locus β et γ sont codés par le chromosome 7.
Organisa° des segments géniques en clusters (= amas, groupes) de gènes.
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Diff étapes
- Réarrangement de la chaine β de façon aléatoire : Segment D se rapproche de segment J puis le segment V se rapproche de DJ -> On passe d'un ADN non réarrangé à un ADN réarrangé => diversité combinatoire. Association de la chaine β à une chaine α invariante, la chaine Tα (chaine de remplacement) -> forme le pré T cell receptor.
- Transcription : ADN -> ARMprémessager contenant des exons et des introns.
- Épissage : ARNprémessager -> ARNmessager.
- Traduction : ARNmessager -> protéine.
- Excision de la séquence L.
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Une fois que la chaine β est traduite -> β-sélection = contrôle de qualité afin de vérifier la bonne conforma°. Chaine β exprimée à la surface du thymocyte à un certain stade de développement en étant associé à une chaine α particulière ; la chaine α invariante = pTα.
Si la chaine β est bien synthétisée -> transmission d'un signal de survie et thymocyte poursuit son développement et réarrange la chaine α. Sinon (β mal synthétisée) -> TCR pas capable d'activer la cell -> thymocyte meurt par apoptose.
Réarrangement de la chaine α -> Segments V et J jusqu'à l'obten° d'un TCR αB fonctionnel. -> diversité d'associa°.
Recombinaison des segments géniques : Reconnaissance des segments à l'aide de séquences particulières = séquences signal de recombinaison (SSR). Interven° d'enzymes spécialisées : RAG 1 et 2 (recombination activation gene). Mécanisme de répara° de l'ADN à l'origine de diversité avec des mécanismes imprécis (retrait de nucléotides aux extrémités V(D)J par la nucléase) et des ajouts aléatoires de nouveaux nucléotides au niveau des sites de recombinaisons V(D)J avec terminal deoxynucleotidyl transfert (TdT) => Diversité fonctionnelle.
Diversité TCR : Diversité combinatoire = associa° par hasard des gènes V(D)J. Diversité jontionelle = élimination + ajout de nouveaux Ac nucléiques. Diversité d'associa° = associa° au hasard des chaines α et β. Pas de phénomène de mutation somatique. Le TCR restera toujours identique à la 1ère fois où il a été généré.
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Co-récepteurs CD4 et CD8
Mol CD3 nécessaire pour qu'il y ait une transmission du signal dans la cell mais elle n'est pas suffisante. Il faut d'autres mols comme CD4 ou CD8. Un LT peut être CD4 ou CD8 (certains peuvent être les 2).
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Interac° entre TCR et mol HLA est de très faible affinité. Les corécepteurs servent donc à renforcer cette interac° en se fixant sur les mols du CMH.
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Mol CD8 interagi avec la mol du CMH de classe I (chaine α et β). Dans la chaine α -> 3 domaines (α1, α2 et α3). Mol CD8 interagit avec la partie mono morphique de la chaine α, c'est le domaine α3.
Pontage qui se fait entre la mol CD8 et la mol du CMH. Pour la mol CD4, elle va interagir avec le domaine β2 de la chaine β de la mol du CMH de classe II qui est aussi mono-morphique.