Récepteur des LT

Introduction

LT doit être sous forme native/ 3D pour reconnaitre les Ag.

TCR

Récepteur LT = hétérodimère = formé de 2 chaînes diffs.

Environnement = multitude d'Ag étrangers

Dn environnement -> milliards de pathogènes microbiens -> donc milliards de LT pour nous défendre.

Structure du TCR

TCR appartient à la superfamille des immunoglobulines (Ig).

Recombinaison

Tonegawa (prix Nobel de médecine en 1987) met en évidence le mécanisme de recombinaison d'un nombre restreint de gènes qui est à l'origine de la diversité des Immunoglobulines et donc des TCR.

Récepteur TCR (T cell receptor) proche du BCR

Point commun : Les LB et LT proviennent d'une cell souche hématopoïétique et d'un géniteur lymphoïde.

Différence : LT ont une étape de développement/ de différencia° particulière qui a lieu dans le thymus alors que les LB se développent totalement dans la moelle osseuse.

Rq : Les lymphocytes NK (Natural Killer) peuvent passer par le thymus mais il ne s'y passe rien pour eux.

2 grands types de rc

Rc avec des chaines α et β -> LT conventionnel et représentent 90 à 99% des LT dn le sang. Eux qui reconnaissent les peptides présentés par les mols du CMH (avec grande variabilité en terme de séquences en AA).

Rc avec des chaines γ et δ -> LT non conventionnel. Peu présents dn le sang mais nbx dn les muqueuses. Rôle est de reconnaitre les Ag conservés (= Ag monomorphiques qui ne changent jamais et qui proviennent en général de pathogènes).

LT expriment une très grande diversité de TCR capables de reconnaitre l'immense majorité des Ag exprimés par les pathogènes.

Diversité des LT appelée répertoire T = notion virtuelle = ensemble de nos spécificités mises bout à bout capables de répondre à l'ensemble des pathogènes qui nous entourent.

Répertoire varie en fonction de la période de vie. Extrêmement divers pendant l'enfance puis ↘ avec l'âge.

Environ 10^12 LT au total.

Diversité du répertoire = 20 à 200 millions de TCR diffs.

LT exprime un seul type de TCR -> diversité clonale.

TCR reconnait entre 5 et 10 peptides diffs.

A RETENIR :

  • 1 LT = 1 TCR.
  • Les clones d'un LT expriment le même TCR.

Protéine faisant entre 70 et 90 kDa. Chaines α et β reliées par une liaison covalente. Mol toujours membranaire (pas sécrétée contrairement à l'Ac).

Chaque chaine est formée d'un domaine variable (extrémité discale appelé vα et vβ) et d'un domaine constant (plus proche de la mb appelé cα ou cβ).

Domaine variable -> sous-régions variables et hypervariables (3 par domaine variable appelées CDR 1, 2 et 3 qui vont interagir avec le peptide, elles constituent le paratope => structure qui reconnait l'épitope).

Homologie structure BCR(Ig)/ TCR

3 grandes propriétés

Elle est stochastique : a lieu au hasard.

Elle se fait de manière somatique : ne concerne que les cells du soma (pas les cells germinales).

Elle est intrachromosomique : lieu sur un même chromosome (pas d'échange de gènes entre chromosomes).

Chaque domaine du TCR va être codé par 1 ou 2 ou 3 segments géniques qui vont coder pour donner chaque partie de domaines.

Organisation des gènes codai pour e TCR (diff des chromosomes) :

  • Les locus α et δ sont codés par le chromosome 14.
  • Les locus β et γ sont codés par le chromosome 7.

Organisa° des segments géniques en clusters (= amas, groupes) de gènes.

Recombinaison a lieu dans le thymus. Plus précisément dn les thymocyte (= précurseurs des LT).

Recombinaison = réarrangement.

Diff étapes

  1. Réarrangement de la chaine β de façon aléatoire : Segment D se rapproche de segment J puis le segment V se rapproche de DJ -> On passe d'un ADN non réarrangé à un ADN réarrangé => diversité combinatoire. Association de la chaine β à une chaine α invariante, la chaine Tα (chaine de remplacement) -> forme le pré T cell receptor.
  1. Transcription : ADN -> ARMprémessager contenant des exons et des introns.
  1. Épissage : ARNprémessager -> ARNmessager.
  1. Traduction : ARNmessager -> protéine.
  1. Excision de la séquence L.

Comme étape 1 aléatoire -> diversité de chaine β.

Une fois que la chaine β est traduite -> β-sélection = contrôle de qualité afin de vérifier la bonne conforma°. Chaine β exprimée à la surface du thymocyte à un certain stade de développement en étant associé à une chaine α particulière ; la chaine α invariante = pTα.

Si la chaine β est bien synthétisée -> transmission d'un signal de survie et thymocyte poursuit son développement et réarrange la chaine α. Sinon (β mal synthétisée) -> TCR pas capable d'activer la cell -> thymocyte meurt par apoptose.

90-99% chaines α et β : reconnaissance de peptides.

1-10% chaines γ et δ : reconnaissance de structure conservée.

Clone lymphocytaire = popula° cellr qui a pour origine la même cell T.

Réarrangement de la chaine α -> Segments V et J jusqu'à l'obten° d'un TCR αB fonctionnel. -> diversité d'associa°.

Recombinaison des segments géniques : Reconnaissance des segments à l'aide de séquences particulières = séquences signal de recombinaison (SSR). Interven° d'enzymes spécialisées : RAG 1 et 2 (recombination activation gene). Mécanisme de répara° de l'ADN à l'origine de diversité avec des mécanismes imprécis (retrait de nucléotides aux extrémités V(D)J par la nucléase) et des ajouts aléatoires de nouveaux nucléotides au niveau des sites de recombinaisons V(D)J avec terminal deoxynucleotidyl transfert (TdT) => Diversité fonctionnelle.

Diversité TCR : Diversité combinatoire = associa° par hasard des gènes V(D)J. Diversité jontionelle = élimination + ajout de nouveaux Ac nucléiques. Diversité d'associa° = associa° au hasard des chaines α et β. Pas de phénomène de mutation somatique. Le TCR restera toujours identique à la 1ère fois où il a été généré.

CDR distribuées en f° du rôle qu'elles vont avoir dans la présenta° des Ag.

CDR1 et CDR2 codés par des fragments géniques. CDR3 codé par des jonctions des fragments géniques -> zone très variable du TCR => généré par phénomène aléatoire de jonction.

Impact dash la reconnaissance du peptide présenté par les mols du CMH.

Paratope = zone de rapprochement des régions CDR des chaines α et β.

CDR1 et CDR2 agissent avec la mol du CMH et CDR3 agit avec le peptide. TCR va reconnaitre le peptide mais aussi la mol du CMH l'un ne va pas sans l'autre.

Molécules associées au TCR

Objectif de l'associa° est de générer un signal dans le LT. Partie intracellr du TCR est minuscule, tellement petite qu'il ne peut rien se passer, elle ne peut pas générer de signal.

TCR va utiliser d'autres mols pour lui permettre de transmettre ce signal = appelé les mols associées au TCR.

Molécule CD3 formée des sous-unités gamma, epsilon et delta (2 sous unités epsilon). CD3 associée au dimère zeta qui va se fixer autour du TCR. Quand TCR va reconnaitre un Ag, il va ya avoir un changement de conforma° du TCR qui va être transmis à la mol CD3 -> va pouvoir transmettre une partie du signal car dans la partie intracytoplasmique du CD3, il y a des petites séquences ITAM. Ce sont des tyroliens qui vont être phosphorées -> élément déclenchant la transmission du signal -> cascade d'événements avec des kinases qui vont venir se fixer sur ces régions ITAM et amplifier le signal.

Mol CD3 nécessaire à l'expression du TCR, sans CD3, il n'y a pas de TCR car c'est elle qui amène le TCR à la membrane. Aussi le marqueur par excellence du LT, si une cell exprime CD3 c'est forcément un LT.

Co-récepteurs CD4 et CD8

Mol CD3 nécessaire pour qu'il y ait une transmission du signal dans la cell mais elle n'est pas suffisante. Il faut d'autres mols comme CD4 ou CD8. Un LT peut être CD4 ou CD8 (certains peuvent être les 2).

CD8 = nécessaire pour la reconnaissance d'un Ag présenté par les mols du CMH de classe I.

CD4 = nécessaire pour la reconnaissance d'un Ag présenté par les mols du CMH de classe II.

Interac° entre TCR et mol HLA est de très faible affinité. Les corécepteurs servent donc à renforcer cette interac° en se fixant sur les mols du CMH.

Pour que le TCR transmette un message il faut la mol CD3 et CD4 ou CD8.

Mol CD8 interagi avec la mol du CMH de classe I (chaine α et β). Dans la chaine α -> 3 domaines (α1, α2 et α3). Mol CD8 interagit avec la partie mono morphique de la chaine α, c'est le domaine α3.

Pontage qui se fait entre la mol CD8 et la mol du CMH. Pour la mol CD4, elle va interagir avec le domaine β2 de la chaine β de la mol du CMH de classe II qui est aussi mono-morphique.