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Molécules CMH et présentation des Ag aux LT P1 - Coggle Diagram
Molécules CMH et présentation des Ag aux LT P1
Rôles des LT
Cytotoxicité : LT capables de détruire les cells de notre paganisme qui sont soit infectées soit tumorales.
Coordination/ régulation de la réponse immunitaire
Exemple des patients ayant HIV -> déficit en LT ce qui bloque complètement la réponse immunitaire.
LT coordonnent la réponse de notre organisme soit par des contacts entre les cells de type rc-ligand soit en produisant des molécules solubles, les cytokines peuvent agir de façon autocrine, paracrine ou exocrine.
Interférons (IFN), interleukines (IL) et Tumor Necrosis Factors (TNF) = cytokines.
Diff types d'Ag
Ag étrangers (virus, bactéries, parasites) -> déclenchent l'immunité anti-infectieuse.
Ag du soi modifiés (Ag associés aux tumeurs) exprimés par les cells tumorales qui peuvent déclencher l'immunité antitumorale.
Ag du soi (autoAg) responsables de la tolérance immunitaire (reconnaissance mais pas de réaction). Quand rupture de la tolérance immunitaire => auto-immunité.
AlloAg (allo = autre) : Ag d'un autre individu de même espèce. Présents chez les individus génétiquement différents mais de même espèce -> responsables des rejets de greffe.
Allergènes : Ag étrangers inoffensifs mais immunogènes -> vont développer chez certains une réponse immunitaire (grains de pollen).
Ag sont d'origines différents.
Nature biochimique de l'Ag
99% du temps -> nature biochimique de l'AG reconnu par LT = protéine. Ex du SARS-COV2.
LT expriment des rc aux Ag mais rc pas capables de reconnaitre l'Ag sous forme native (exprimé par le virus) différent des Ac.
LT reconnaissent les Ag dégradés dn les cells sous forme de petits morceaux de prot apelleés peptides de 10 à 20 AA -> Machinerie dn cells qui dégrade prot, puis peptides pris en charge par les mols du CMH et les fragments d'Ag vont être présentés par ces mols du CMH au rc TCR des LT.
Si TCR spécifique du peptide -> activa° du LT.
Nécessité absolu que l'Ag soit dégradé puis présenté = apprêtement des Ag.
F° principale des CMH = présenta° des Ag sous forme de peptides aux LT. Peptide reconnu appelé épitope. => Même chose pour LB = partie sur mol reconnues par l'Ac est appelée épitope.
Signification du terme CMH
Complexe : environ 220 gènes regroupés dans une même région chromosomique.
Histocompatibilité
= Arriver à avoir pour une greffe d'organes ou de CSH la meilleure compatibilité entre donneur et receveur.
Rôle dans les phénomènes de rejet de greffes (organes ou cells souches hématopoïétiques).
LT ou LD d'un individu (receveur) reconnaissent les cells d'un autre individu génétiquement diff (donneur) et réagissant vis à vis de ces cells => réponse allogénique.
Mols CMH = alloantigènes.
Majeur : effet dominant ≠ système mineur d'histocompatibilité (greffe des cells souches hématopoïétiques). Chez l'animal : possible de supprimer les mols de CMH.
F° : présenta° des Ag aux LT.
Molécules du CMH
Chez l'homme -> CMH = HLA (Human Leucocyte Antigen) découvertes par Jean Dausset (FR) en 1958 avec mise en évidence Ac anti-HLA dn les sérums de patients polytransfusés => leucoagglutina°.
Rôle important notamment dans les greffes de peau.
Ag d'histocompatibilité = cibles des réactions immunitaires de rejet de transplanta° d'organes (= alloantigènes).
Gènes du CMH
Situés sur le bras courts du chromosome 6 dans un locus qui fait 3,6 Mb. Classés en 3 classes (I, II et III) -> gènes diffs mais même f° => système polygénique.
Classe I
HLA de classe I "classiques" impliqués dans phénomènes de présenta° des Ag : HLA A, B, C => Très polymorphiques.
HLA de classe I "non-classiques" n'ont pas de f° propre dans la présenta° des Ag : HLA E, F, G => peu polymorphiques.
Proprotiété majeure des HLA = niveau de polymorphisme (= un gène existe sous plusieurs allèles). Protéine exprimée à la surface des cells est hétérodimère :
Chaine α codée par les HLA classiques (HLA A, B, C) => polymorphisme.
Chaine β appelée la β2 microglobuline (β2m) codée par le chromosome 15 => monomorphique.
Classe II
HLA de classe II "classiques" : HLA-DR, DQ, DP => Très polymorphiques.
HLA de classe II "non-classiques" : HLA-DM, DO => peu polymorphiques.
Protéine hétérodimère :
Chaine α codée par mol HLA-DRA, DQA ou DPA (chromosome 6) => peu ou pas polymorphisme.
Chaine β codée par mol HLA-DRB, DQB ou DPB (chromosome 6) => polymorphisme.
Classe III
Locus HLA -> pas de mols impliquées dans la présenta° des Ag mais gènes importants pour l'immunité comme le TNF. Toutes les mols codées par le locus HLA est non polymorphique.
Polymorphisme
= gène existe sous un nombre +/- important d'allèles. Notion de + en + importante en médecine pour le diagnostic et la thérapeutique.
Allèles = modifica° assez subtiles de changement AN et donc parfois de changement de séquence en AA -> responsables de variabilité génétique chez l'homme et les autres espèces + de la variabilité interindividuelle.
Gènes sous plusieurs formes : alléles (varia° de séquences d'AN) -> Protéines variables (varia° de séquences d'AA) -> même espèce mais individus avec des phénotypes diffs.
Environ 20 000 allèles HLA de classe I connus et entre 7 000 et 8 000 allèles HLA de classe II connus.
Nuancer par 2 aspects : il y a des allèles rares et des allèles conservés.
Sérotypage = technique pour dénombrer les mols de HLA avec utilisa° d'un Ac pour identifier un Ag.
Séquençage montre que la diversité est considérable et + importante qu'avec la technique de sérologie.
HLA = marqueurs de l'individualité biologique.
Transmission en bloc des haplotypes HLA
Haplotype HLA = groupe d'allèles ou de gènes retrouvés sur le même chromosome. Tellement ils sont proches -> pas de phénomènes de recombinaison pendant la méiose -> transmission ensemble à la descendance.
A partir d'un couple d'hétérozygotes -> 4 possibilités d'avoir des enfanta avec des haplotype HLA différents. -> 1/4 d'avoir un individu HLA compatible dans sa fratrie.
Besoin d'un sujet HLA compatible notamment dans la greffe de cells souches hématopoïétiques -> donc d'abord recherche dans la famille en cas de besoin puis registre de donneur de CSH périphériques (prélevées dans le sang et non dans la moelle) -> 1/ 1 millions d'avoir un individu HLA compatible.
Déséquilibre de liaison = fréquence observée d'associa° entre 2 allèles > à la fréquences due au hasard.
Expression des mols du CMH
Mols CMH de classe I => ubiquitaire (sauf des GR) avec des diffs d'expression. Dn tissus, expression assez faible des mols du CMH mais augmentée en cas d'inflammation. Plus il y a de mols du CMH, plu sil y a d'Ag présentés.
Mols du CMH de classe II => expression plus restreinte => cells présentatrices d'Ag professionnelles (LB, macrophages, cells dendritiques). Sur ces cells -> présence de mols du CMH de classe I et II.