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Bases génétiques des maladies communes, Comment expliquer l'hérédité…
Bases génétiques des maladies communes
Maladies Complexes= Muntifactorielles
Qu'est-ce que les maladies complexes?
Sans toutefois présenter un mode de transmission clairement identifiable
Identification des gènes de susceptibilité
2. Approche "étude de liaison"
Dans des familles contenant plus d'un membre affecté
=
sujets apparentés malades
Identifier le locus maladie sur le génome par rapport aux marqueurs
Etude de milliers de microsatellites répartis dans l'ensemble du génome
Intérêt majeur dans l'identification des gènes impliqués dans les maladies mendéliennes
Puissance Insuffisante dans la grande majorité des maladies complexes
3. Etude d'association génome entier (GWAs)
Etude de centaines de milliers de SNP ("Single Nucleotide Polymorphisms")
Dans des cohortes indépendantes de très grandes tailles
=
sujets non apparentés malades et témoins
Identifier les variants fréquents associés à des caratcères et des maladies complexes
Basée sur la théorie
"Common Disease / Common Variant"
Inconvéniants
Les variants rares sont pas/très peu représentés
Les variants communs n'expliquent qu'une faible part de l'héritabilité des caractères complexes
Ne permet pas toujours d'identifier l'origine génétique causale liée aux pathologie investiguée
Avantages
: Conclusions en cas d'association significative
Les variants communs identifiées peuvent être pris en compte comme des facteurs de susceptibilité aux Pathologies complexes étudiées
Au moyen de puces à ADN commercialisés pour le génotypage des variants génétiques communs (projet Hapmap)
1. Approche
"gène candidat"
Perspectives médicales
Les études génétiques
Maladies Mendéliennes = Monofactorielles
Modes de transmission
autosomique dominant
autosomique récessif
dominant lié à l’X
récessif lié à l’X
Pénétrance
Complète
100 % des porteurs sont atteints
incomplète
des gènes modificateurs peuvent empêcher l’expression phénotypique de la pathologie en interagissant avec l’allèle morbide impliqué
Comment expliquer l'hérédité manquante?
Variants délétères rares (éliminés par le jeu de la sélection naturelle)
Variants communs : les variants favorisants les maladies explique l’équilibre entre la sélection et la mutation
Séquençage de nouvelle générations NGS : séquençage complet des génomes de patients et de contrôle sain
inconvénients
:coût , quantité énorme , traitements bio-informatiques
---> Réussite d’identifier des variants des gènes susceptibles dans les études GWAs mais leur contribution à la variance génétique limité à 2%
variants rares CDRV : théorie de l’évolution et les effets de force de sélection
variants communs additionnels de pénétrance très faible
Comment comfirmer le caractere hereditaire d'une maladie?
Etudes d'enfants adoptés
on dissocie ainsi la composante génétique de la
composante environnementale post-natale
Etude des jumeaux
comparer le taux de concordance
d’une maladie entre des paires de jumeaux monozygotes
Etudes d'agrégation familiale
Pour affirmer l'existence d'une predisposition familiale a la pathologie: prouver qu'elle se transmet de facon preferentielle dans la famille
L'identification du risque individuel pour les grandes pathologies
Révolution
médicale
Abandonner le paradigme «diagnostiquer et guérir»
Adopter le paradigme «prédire et prévenir»
Contraintes
Risque génétique
individuel
Social
Psychologique
Medical
l'identification des gènes liés à des maladies complexes
Mise en évidence de la grande hétérogénéité de la majorité des entités nosologiques explorées
La définition de facteurs pronostics et prédictifs plus précis
Une prise en charge thérapeutique différenciée et mieux ciblée
Des mécanismes moléculaires
L’exploration de nouveaux développements thérapeutiques
définition
anomalies génétiques
qui ne concernent qu’un seul gène (maladies
monogéniques)
Ont un déterminisme génétique, car elles ont une nette tendance à être familiales,