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Dislipidémias e distúrbios do metabolismo das lipoproteínas
Rastreio e diagnóstico
Rastreio - medição dos níveis de lipoproteínas em todos os adultos, após 12h de jejum (LDL=CT-TG/5-HDL se TG<400mg/dL)
Diagnóstico
Classificação da dislipidémia - hiperTG severa, hiperC severa, hiperlipidémia combinada
Exclusão de causas secudárias/fatores de risco - DM, s. nefrótico, DRC, hepatite, colestase, hipotiroidismo
Diagnóstico do distúrbio primário - AF e perfil lipídico dos familiares, testes específicos
2 medições de perfil lipídico em jejum com intervalo de 4 semanas no mínimo
Metabolismo das lipoproteínas
Quilomicrons - LDL
Dieta --> absorção intestinal --> quilomicrons --> libertação de ácidos gordos no músculo e tecido adiposo --> quilomicrons remanescentes --> passagem hepática --> conversão em VLDL --> libertação de ácidos gordos no músculo e tecido adiposo --> IDL --> passagem hepática --> conversão em LDL --> distribuição pelos tecidos periféricos
HDL
Formação de HDL a partir do fígado ou da absorção intestinal --> conversão em HDL maduro pela LCAT, a partir de VLDL, quilomicrons, colesterol livre nos macrófagos ou tecidos periféricos --> transporte do colesterol para o fígado (diretamente por ligação a SR-BI ou indiretamente por interação com VLDL e quilomicrons através da CETP)
Elevação do colesterol e/ou triglicéridos
Secreção hepática excessiva de VLDL
Causas primárias
HIperlipidémia familiar combinada:
3 fenótipos - 1, 2 e misto
dá TG, LDL e ApoB altos, HDL baixo
doença poligénica
clínica - DAC precoce, surge na idade adulta
dx - dislipidémia mista + AF de dislipidémia mista/DAC precoce
tx - agressivo, geralmente preciso estatinas de início
Lipodistrofia parcial/generalizada:
dá TG e CT altos
doença poligénica, fenótipo parcial + freq
clínica - aumento da resistência à insulina, DM tipo 2, esteatose hepática, ausência de gordura subcutânea (generalizada), aumento da gordura no tronco, pescoço e face e diminuição nas extremidades e nádegas (parcial)
tx - agressivo, estatinas de início e outros fármacos
Causas secundárias
Dieta rica em hidratos de carbono - aumento de HC --> aumento de ácidos gordos --> esterificação --> aumento de TG --> aumento de VLDL
Álcool - aumento de HDL + inibição da oxidação de ácidos gordos --> aumento da esterificação --> aumento de TG --> aumento de VLDL
Obesidade + resistência à insulina - aumento de adipócitos --> aumento da insulinorresistência + aumento da insulina --> aumento do aporte de ácidos gordos ao fígado + diminuição da atividade das LPL + aumento da síntese de ácidos gordos no fígado --> aumento de VLDL
Síndrome nefrótico - hipoalbuminémia --> aumento da síntese proteica no fígado --> aumento de apolipoproteínas e VLDL
Síndrome de Cushing - aumento dos corticóides endógenos/exógenos --> aumento da síntese de VLDL
Lipólise inadequada das lipoproteínas ricas em TG
Causas primárias
Síndrome da quilomicronémia familiar:
doença AR
dá aumento de quilomicrons, VLDL, CT, TG lig-mod nos heterozigóticos LPL e normais nos homozigóticos ApoC-II
clínica - pancreatite aguda na infância, lipidemia retinalis, xantomas pruriginosos no dorso, nádegas, superf extensoras, hepatoesplenomegália, aumento do risco de DAC não precoce
dx - hiperTG severa persistente + pancreatite aguda
tx - restrição de gordura, óleos de peixe, fibratos, PFC (déf poC-II), alipogene tirpavonec (déf LPL)
Hipertrigliceridémia familiar:
poligénica
dá aumento de TG em jejum, LDL normal/baixo e HDL baixo
clínica - risco de pancreatite aguda se fatores ambientais predisponentes, sem aumento do risco de DAC
dx - padrão lipídico, AF de hiperTG, exclusão de causas secundárias
tx - estilo de vida, óleo de peixe, estatina se risco de DAC
Causas secundárias
Obesidade + resistência à insulina
Alteração do uptake hepático de lipoproteínas que contêm ApoB
Causas primárias
Hipercolesterolémia AD:
Tipo 1 - perda de função do recetor LDL (HMZ ou HTZ), dá LDL alto e TG normais, xantomas generalizados na infância, DCV rapidamente progressiva na infância/jovem adulto (HMZ), hipercolesterolémia de nascença, xantomas na face dorsal das mãos e tendão de Aquiles, arco córneo, DCV (HTZ)
dx - LDL > 190mg/dL, AF de hiperC ou DAC precoce, rastreio de familiares
tipo 2 - perda de afinidade da ApoB 100 para recetor LDL, dá LDL alto e TG normais, xantomas, aumento do risco de DAC (semelhante a tipo 1 HTZ), tx com estatinas ou outros fármacos
tipo 3 - ganho de função do PSCK9 com aumento da degradação do recetor LDL, clínica semelhante a tipo 1, tx com inibidores PSCK9
Hipercolesterolémia AR:
mutação da LDLRAP com diminuição da endocitose de LDL
dá LDL alto
clínica - semelhante ao à hiperC AD tipo 1
dx - xantomas, DAC precoce
tx - estatinas e outros fármacos
Sitosterolémia:
AR, mutação com perda de função no ABCG5 ou G8, com aumento da absorção intestinal e diminuição da excreção biliar/fecal de esteróis animais e vegatais
dá LDL alto
clínica - xantomas, DAC precoce, anisocitose, poiquilocitose, hemólise, esplenomegália
dx - aumento plasmático de sitosterol, teste genético
tx - alt da dieta, ezetimibe (não responde a estatina!)
Défice de lipase ácida lisossomal:
mutação da lipase ácida lisossomal, com diminuição da hidrolização de TG e ésteres de colesterol no lisossoma
dá TG e LDL altos, HDL baixo
clínica - esteatose hepática --> fibrose, hepatoesplenomegália, surge em não obesos e sem insulinorresistência, forma severa é a doença de Wolman (fatal)
dx - medição de atividade da lipase ácida no soro, estudo genético
tx - reposição enzimática
Disbetalipoproteinémia familiar:
AR, ApoE com menor afinidade para recetor, com menor endocitose das remanescentes, VLDL e IDL
dá TG e CT altos, HDL normal/baixo, LDL baixo
dx - xantoma tuberoeruptivo e palmar, DAC precoce, DAP
tc - agressivo, com dieta pobre em gordura e colesterol, estatinas, eventualmente inib absorção colesterol, fibratos e niacina
Défice de lipase hepática:
AR, diminuição da hidrolisação de TG, remanescentes e HDL e do uptake hepático via ApoE
dá TG e CT altos, HDL normal/alto
dx - medição de atividade da lipase hepática
tx - estatinas
Causas secundárias
Hipotiroidismo - diminuição da função do recetor LDL --> aumento de TG, IDL e LDL
Doença renal crónica - diminuição da clearance de remanescentes + diminuição da lipólise de TG --> aumento de VLDL e remanescentes
Distúrbios hepáticos:
aumento da síntese de VLDL - hepatite viral, tóxica, alcoólica
diminuição de CT e TG - hepatite severa com insuf hepática
aumento da hiperC - colestase
Fármacos:
estrogénio - aumento da síntese de VLDL e HDL
aumento de LDL - tiazidas, ciclosporina, carbamazepina
diminuição de LDL - niacina
diminuição de HDL - esteróides anabólicos, beta-bloq
aumento de VLDL - corticóides, resinas sequestradoras de ácidos biliares, ácido retinóico, beta-bloq
aumento de Lp(a) - GH, isotretinoína
Diminuição das lipoproteínas que contém apoB
Abetalipoproteinémia:
AR, perda de função da MTP
dá TG, CT, vit lipossolúveis baixos, quilomicrons, LDL e apoB indetetáveis
clínica - diarreia, restrição de crescimento na infância, alt neurológicas com perda de ROT, sensibilidade vibratória e propriocetiva nas extremidades, dismetria, ataxia, marcha espática, retinopatia pigmentada progressiva (noturna --> diurna --> quase cegueira)
dx - dx diferencial com ataxia de Friedreich
tx - dieta pobre em gordura e rica em calorias, doses elevadas de vit E
Hipobetalipoproteinémia familiar:
perda de função da apoB
dá TG, CT baixos, LDL baixo (HTZ) ou ausente (HMZ)
clínica - esteatose hepática mas sem fibrose, défices neurológicos (menos severos que na abetalipoproteinémia)
dx - HTZ com LDL < 60-80 mg/dL, HMZ com LDL indetetável; transaminases elevadas
tx - dieta pobre em gordura e rica em calorias, doses elevadas de vit E
Hipolipidémia familiar combinada:
mutação do ANGPTL3
dá TG, LDL e HDL baixos
clínica - menor risco de DAC
Défice de PSCK9:
perda de função da PSCK9, com diminuição da degradação do recetor de LDL
dá LDL 30-40 (HTZ) ou < 20 (HMZ)
clínica - HTZ protegidos contra DAC, HMZ saudáveis
Estrutura das lipoproteínas
Quilomicrons - menos densas, maior volume, mais ricas em triglicéridos, apoB 48
VLDL, IDL e LDL - progressivamente mais densas e de menor volume, apoB 100
HDL - mais densa, mais pequena, mais rica em colesterol, apoA 1
Distúrbios do colesterol HDL
Diminuição marcada
Deleções no locus APOA5-C3-A4 e mutações na ApoA1:
défice de Apo1 por deleções no locus (cromossoma 11), com défice/ausência de HDL
dá HDL baixo (15-30)
clínica - opacidades córneas, xantoma palmar, DAC precoce
Doença de Tangier (défice de ABCA1):
autossómica co-dominante, mutação do ABCA1 com ausência de transporte de colesterol para as HDL
dá HDL < 5 nos HMZ e 15-30 + LDL baixo nos HTZ
clínica - hepatesplenomegália, elementos do anel de Waldeyer de volume aumentado, amarelo-acinzentados ou laranja, mononeuropatia múltipla, distúrbio sphingomyelia-like, DAC precoce
Défice familiar de LCAT:
AR, défice de LCAT com aumento do colesterol livre circulante (> 70% do CT)
dá HDL < 10 (défice completo ou parcial), TG altos (variável)
clínica - opacificação da córnea, anemia hemolítica, DRC progressiva, sem aumento do risco CV (défice completo); doença Fish-Eye (défice parcial)
Hipoalfalipoproteinémia primária:
AD, metabolismo acelerado de HDL e apolipoproteínas, por vezes mutação ABCA1 (HTZ para doença de Tangier)
HDL abaixo do 10º percentil, CT e TG normais
clínica - AF de HDL baixo, DAC precoce
Elevação marcada
Défice de CETP
Terapêutica
HiperTG
Alt do estilo de vida - abstinência alcoólica, diminuição da ingesta de gordura e HC simples, aumento do exercício aeróbico, perda de peso
Farmacológica
Fibratos - 1ª linha, aumentam LPL, oxidação dos AG, diminuem ApoC-III e TG associados a VLDL, mas aumentam LDL, cálculos biliares, miopatia e creatinina, potenciam varfarina e alguns hipoglicemiantes
Ácidos gordos omega 3 poli-insaturados - peixe e linhaça (ácido eicopentanóico e docohexanóico até 3-4g/dia), aumenta LDL, dispepsia e tempo de hemorragia
HiperC
Alt do estilo de vida - diminuição da ingesta de gordura saturada e trans, perda de peso, aumento do exercício aeróbio (30-60 mins, 4-7 dias/semana), controlo do consumo de sal (< 5,8g/dia)
Farmacológica
Estatinas - aumentam atividade do recetor de LDL, aumentam HDL, diminuem LDL e TG, aumentam DM, dispepsia, cefaleias, fadiga, dor musc e artic, transaminases
Inibidores da absorção de colesterol - ezetimibe - diminui colesterol no sistema porta, aumenta recetores de LDL e diminui LDL, monotx apenas se intolerância a estatinas ou sitosterolémia
Resinas sequestradoras de ácidos biliares - promovem excreção de ácidos biliares, diminuem colesterol hepático, aumentam recetores de LDL e diminuem LDL, mas aumentam TG (usado nas crianças e mulheres em idade fértil), dá flatulência e obstipação
Inibidores PCSK9 - evolocumab, alirocumab - aumentam recetores de LDL e diminuem LDL circulantem diminuem eventos CV e doentes com DAC, admin subcutânea, usados como 2ª/3ª linha, na hiperC AD e se DAC + LDL acima do alvo
HiperC familiar HMZ - lomitapide (inibidor MTP) ou mipomersen (oligonucleósido antissense contra ApoB) - diminuem produção de VLDL e LDL
Indicações para tx:
LDL elevado
LDL normal + alto risco de doença CV (>40 anos e risco a 10 anos >7,5%)
iniciar com sinvastatina --> aumento progressivo de dose até atingir alvo/limite tolerável --> se insuf trocar para estatina + potente
Aferese de LDL - plasma passado por filtro que remove LDL, se DAC + LDL>200mg/dL ou sem DAC mas LDL > 300, aferese de 2 em 2 semanas
Alvos terapêuticos:
risco CV baixo-moderado (SCORE < 1% ou 1-5%) - CT < 190 e LDL < 115
risco CV alto (SCORE 5-10%) - LDL < 100
risco CV muito alto (SCORE > 10%, DM c/ FR CV ou lesão de órgão-alvo, ou DRC grave) - LDL < 70