Dopo la morte di Federico nel 1250 il regno andò a suo figlio Manfredi che cercò di riprendere la politica accentratrice del padre mettendosi contro la chiesa, nel 1265 il papa offrì a Carlo d'Angiò il trono.
Carlo d'Angiò affrontò Manfredi nella battaglia di Benevento (1266) e lo sconfisse. Due anni dopo nel 1268 il nipote di Federico II, Corradino di Svevia scese in Italia per scontrarsi con l'esercito angioino, ma anche lui fu sconfitto a Tagliacozzo ( venne decapitato a Napoli ).
Il nuovo re Carlo d'Angiò mise in atto una politica di grandi cambiamenti: spostò la capitale a Napoli, aumentò le tasse, concesse feudi e incarichi di governo a nobili francesi.
Dette in gestione a Genovesi, Fiorentini, Francesi e Spagnoli le attività commerciali e banchiere mentre lasciò ai sudditi meridionali solo attività agricole
Carlo d'Angiò riportò il regno al passato. Nel 1282 i nobili siciliani (scontenti del predominio dei francesi) dettero il via a una rivolta contro il governo francese. La rivolta dei Vespri siciliani scoppiò a Palermo. Quindi per allontanare definitivamente Carlo e i Francesi, i capi offrirono la corona a Pietro III d'Aragona, re di Spagna e genero di Manfredi. Finalmente nel 1302 Angioini e Aragonesi firmarono la pace di Caltabellotta e si divisero il regno: l'Italia meridionale agli Angioini mentre la Sicilia agli Aragonesi