Distúrbios da adeno-hipófise e hipotálamo

Fisiologia

Hipopituitarismo

Síndromes da adeno-hipófise

Prolactina

GH

ACTH

FSH e LH

TSH

Etiologia

Clínica

Diagnóstico

Terapêutica

Análises

Adenoma hipofisário não produtor

Outras massas da sela turca

Adenomas da hipófise com hipersecreção hormonal

Hiperprolactinémia

Acromegália

Síndrome de Cushing

Adenomas não funcionantes e produtores de gonadotrofinas

Adenomas produtores de TSH

Síndromes genéticas associadas a tumores hipofisários

Síntese nos lactotrofos --> secreção pulsátil (máx no sono REM, pico 4-6h da manhã) --> proliferação do epitélio lobuloalveolar mamário + diminuição da capacidade reprodutiva + supressão da líbido (suprime GnRH, diminui estrogénio e testosterona --> dá anovulação e diminuição da espermatogénese)

Fatores influenciadores da secreção:

  • aumento - estrogénio, TRHH, VIP, gravidez, amamentação, exercício físico, relações sexuais, EAM, refeições, cirurgias, anestesia geral
  • diminuição - dopamina, glicocorticóides, hormona tiroideia

Síntese nos somatotrofos --> secreção por picos conforme estimulação pulsátil pela GHRH (máx no início do sono) --> aumento da gliconeogénese, glicogenólise, lipólise e uptake musc de ácidos gordos livres + diminuição do GLUT-1 e 4 periféricos + aumento do IGF-1 --> aumento da glicémia e da resistência à insulina + diminuição da glicémia --> aumento da insulina

Fatores influenciadores da secreção:

  • aumento - GHRH, sono, dopamina, estrogénio, estimulação alfa-adrenérgica/inibição beta, grelina, exercício físico, desnutrição, stress físico/trauma, sépsis
  • diminuição - glicose, IGF-1, somatostatina, glicocorticóides, obesidade

Síntese nos corticotrofos a partir da diferenciação da POMC --> secreção pulsátil (máx às 6h da manhã e mín às 00h) --> aumento da produção de cortisol na suprarrenal

Fatores influenciadores da secreção:

  • aumento - diminuição do cortisol/glicocorticóides, CRH, vasopressina, exercício físico, stress físico (doença aguda, sépsis, hipoglicémia), stress psicológico
  • diminuição - aumento do cortisol/glicocorticóides, somatostatina

Síntese nos gonadotrofos --> secreção pulsátil conforme estimulação pela GnRH --> desenvolvimento folicular/túbulos seminíferos e regulação da espermatogénese (FSH) + ovulação, estimulação de androgénios, manutenção do corpo lúteo e produção de testosterona (LH)

Fatores influenciadores da secreção:

  • aumento - aumento agudo de estrogénio
  • diminuição - aumento crónico de estrogénio, aumento de progesterona, aumento da testosterona

Síntese nos tirotrofos --> secreção pulsátil consoante estimulação pela TRH --> produção de hormonas tiroideias na tiróide

Fatores influenciadores da secreção:

  • aumento - T3 e T4 baixas, TRH alta
  • diminuição - T3 e T4 altas, dopamina, somatostatina, glicocorticóides, TRH baixa

Genética/congénita

Adquirida

Displasia hipofisária

Mutações de fatores tecidulares específicos

Alt do devensolvimento hipotalâmico

Traumática

Neoplásica

Infiltrativa/inflamatória

Vascular

Infecciosa

Distúrbios infiltrativos do hipotálamo

Apoplexia hipofisária

Hipofisite linfocítica

Imunoterapia

Síndrome da sela vazia

  • Associada a distúrbios crânio-faciais da linha média, pode surgir após parto traumático
  • Displasia septo-ótica - disginésia do septo pelúcido ou do corpo caloso --> disfunção hipotálamo-hipófise; associado a mutação HESX1, pode combinar-se com fenda do palato, sindactilia, malformações do ouvido, hipertelorismo, hipoplasia do nervo ótico, micropénis, anósmia
  • Mutações no Pit-1 e Prop-1 que alteram o desenv/diferenciação da adeno-hipófise
  • clínica - défice combinado de GH, prolactina e TSH, défice de ACTH e gonadotrofinas (no caso do prop-1) --> atraso de crescimento, hipotiroidismo, ausência de entrada espontânea na puberdade (prop-1)
  • Síndrome de Kallman - deficiência de síntese de GnRH + anósmia/hipósmia, dá atraso na puberdade e desenv dos carateres sexuais, infertilidade, daltonismo, atrofia ótica, surdez neurossensorial, alt neurológicas, fissura do palato, anomalias renais, criptorquidia (tx com bomba infusora das hormonas em falta)
  • Síndrome de Bardet-Biedl - deficiência de síntese de GnRH + degenerescência da retina, dá atraso mental, anomalias renais, obesidade, hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia, diabetes insipidus central
  • Mutações da leptina e respetivo recetor - deficiência de síntese de GnRH, dá hipogonadismo central, hiperfagia, obesidade
  • Síndrome de Prader-Willi - deleção das cópias paternas de genes do cromossoma 15q, dá diminuição da oxicitocina e ADH, hipogonadismo hipogonadotrófico, obesidade/hiperfagia, hipotonia musc, atraso mental, diabetes, alt somáticas do crânio, olhos, ouvidos, mãos e pés

Dão atraso de crescimento, hipogonadismo hipogonadotrófico, hiperprolactinémia, pode associar-se a diabetes insipidus (50% dos casos)

Por fungos, parasitas, TB, pneumocystis jirovecci, sífilis terciária

Por resseção cirúrgica, radiação (afeta + a GH, FSH, LH e ACTH), lesões cranianas, dá hipopituitarismo após 5-15 anos

  • Mais em mulheres no pós-parto, dá cefaleia e alt visuais
  • dx - elevação ligeira de prolactina e VS, TC com massa hipofisária semelhante a adenoma
  • tx - glicocorticóides durante meses
  • FR - adenoma, pós-parto, diabetes, HTA, anemia falciforme, choque
  • clínica - hipoglicémia, hipotensão, choque, sintomas de hemorragia intracraniana (cefaleia intensa, sinais meníngeos, alt visuais, síncope)
  • tx - glicocorticóides, descompressão cirúrgica emergente
  • etiologia - inibidores do CTLA-4 (ipilimumab)
  • dx - diminuição de TSH, ACTH, FSH, LH
  • tx - substituição hormonal
  • etiologia - HIC, massas hipofisárias que involuíram ou enfartaram
  • dx - achado acidental na TC/RM
  • função hipofisária normal (tecido na periferia pode ser funcionante)

Défice de GH

Infância

Adulto

Défice de FSH/LH

Etiologia - lesões hipotalâmicas/hipofisárias, alt genéticas, anorexia nervosa, stress, desnutrição, exercício extremo

Défice de prolactina

Clínica - incapacidade de lactação

Défice de TSH

Clínica - atraso do crescimento e hipotiroidismo

Défice de ACTH

Etiologia - suspensão de glicocorticóides, cx de adenoma produtor de ACTH, efeito de massa de adenomas hipofisários ou lesões da sela turca

Diminuição da hormona hipofisária e respetiva hormona alvo/periférica

Reposição hormonal

Testes de provocação

Teste de tolerância à insulina (GH, ACTH), teste da TRH (prolactina, TSH), teste da GnRH (LH e FSH)

Etiologia - défice de GH, mutações do recetor de GHRH, insensibilidade à GH, restrição calórica, diabetes mal controlada, DRC

Clínica - atraso no crescimento, baixa estatura, aumento da gordura, voz aguda, micropénis, propensão para hipoglicémia, GH baixa/alta

Clínica - diminuição da qualidade de vida, alt na composição corporal, resistência física diminuída, aumento do risco CV

Clínica - fadiga, fraqueza, anorexia, náuseas, vómitos

Clínica - diminuição da função ovárica, infertilidade, secura vaginal, diminuição da líbido, atrofia mamária, oteoporose, diminuição da função testicular

Clínica:

  • cefaleia
  • crescimento para cima - perda visual, clínica de hiperprolactinémia, diminuição das outras hormonas hipofisárias, puberdade precoce/hipogonadismo, diabetes insipidus, distermia
  • crescimento lateral - diplopia, ptose, oftalmoplegia, hipostesia facial
  • crescimento agressivo/invasão óssea - obstrução/infeção nasofaríngea, extravasamento de LCR, convulsões, alt de personalidade, anósmia

Diagnóstico

RM CE - massa hipointensa em T1 e hiperintensa em T2

TC CE - avaliação de invasão óssea e calcificações

Follw-up

Adenoma de pequenas dimensões - RM anualmente

Adenoma de maiores dimensões - resseção cirúrgica, avaliação oftalmológica, distinção de meningioma, craniofaringioma e gliose se > 1cm

Análises - prolactina, IGF-1, cortisol urinário livre 24h ou teste de supressão oral de dexametasona, FSH e LH, função tiroideia

Exame histológico pós-op - diagnóstico definitivo

Terapêutica - cirurgia transfenoidal, RT adjuvante

Lesões hipofisárias

Metástases (mama, pulmão, GI, hematológicas)

Histiocitose X - granulomas eosinofílicos, rash axilar típico, diabetes insipidus, exoftalmia, lesões líticas

Lesões hipotalâmicas

Etiologia

Hamartoma e gangliocitoma - dá aumento da GnRH, GHRH e CRH

Glioma hipotalâmico/glioma ótico - dá perda visual na infância, doença + agressiva nos adultos, 1/3 associado a neurofibromatose

Clínica:

  • região anterior e pré-ótica - vasoconstrição paradoxal, taquicardia, hipertermia/poiquilotermia, polidipsia/hipodipsia
  • região central - aumento das catecolaminas e cortisol, aumento do risco de HTA e arritmia, hiperfagia, obesidade
  • região posterior - desregulação do sono

Lesões cerebrais

Etiologia

Craniofaringioma - dá hidrocefalia com aumento da PIC e papiledema, alt visuais e cognitivas, cefaleias, vómitos, hipopituitarismo, diabetes insipidus, ganho de peso, alt do sono, lesão de nervos cranianos

Quistos de Rathke - dão diabetes insipidus, hiperprolactinémia e hidrocefalia

Cordoma selar - dá erosão óssea, invasão local, calcificações

Meningioma - pode dar calcificações ou erosão óssea

Tumores germinativos - dão diabetes insipidus, défice de acuidade visual, metastização rara (disgerminomas); puberdade precoce, baixa estatura, diabetes insipidus, défice de acuidade visual, distúrbios da sede (germinomas)

Etiologia - hipersecreção fisiológica (gravidez, lactação, sono, stress), lesão do pedúnculo hipotálamo-hipófise, hipersecreção hipofisária (prolactinoma, acromegália), doenças sistémicas, hipersecreção induzida por fármacos

Clínica:

  • mulher - amenorreia, galactorreia, infertilidade, diminuição da líbido e densidade óssea, aumento de peso, hirsutismo
  • homem - diminuição da líbido, infertilidade, baixa acuidade visual, impotência, diminuição da massa musc, da barba e da densidade óssea

Diagnóstico

Análises - prolactina > 30 ng/mL em mulheres na idade fértil, > 20 no homem/mulher pós menopausa; função tiroideia e renal

RM - em todos os doentes

Terapêutica - tx da causa, agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina)

Prolactinoma - mais comum na mulher mas maior no homem, dx por RM, tx com agonistas da dopamina se microadenoma sintomático, vigiar com RM 6-12 meses se macroadenoma, resseção cirúrgica se refrtário a tx médica e RT se cirurgia não eficaz

Etiologia - excesso de GH (causas hipofisárias, neoplasias extra-hipofisárias), excesso de GHRH (central ou periférico)

Clínica - crescimento ósseo acral, edema dos tecidos moles, hiperhidrose, pele oleosa, voz grosseira, artropatia, síndrome do canal cárpico, fraqueza musc, acantose nigricans, visceromegália, apneia do sono, diabetes, doença CV, aumento do risco de neoplasia do cólon

Diagnóstico - doseamento de IGF-1, prova de supressão com glucose (ausência de supressão para GH < 0,4ug/dL)

Terapêutica - cirurgia transfenoidal, análogos da somatostatina (ocreótido, pasireótido), agonistas da dopamina, RT, tx das complicações

Etiologia - tumor hipofisário produtor de ACTH, secreção ectópica de ACTH, iatrogenia

Epidemiologia - hipofisário 5-10x mais freq nas mulheres, mas ectópico + freq nos homens

Clínica - obesidade central, pele atrófica, fácies em lua cheia, HTA, estrias arroxeadas, hirsutismo, amenorreia, plétora, alt da tolerância à glicose, impotência, fraqueza musc proximal, acne, alt mentais, osteoporose, edema dos MI, hiperpigmentação, alcalose hipocaliémica, diabetes mellitus

Diagnóstico - 2 avaliações do cortisol salivar ou urinário 24h, prova de supressão com dexametasona em baixa dose (1 ou 2 dias), doseamento de ACTH plasmática, teste de supressão com dexametasona em alta dose (distingue focos ectópicos), RM se suspeita de adenoma hipofisário, rácio de ACTH na veia petrosa/veia periférica > 2(cushing hipofisário)

Terapêutica - cirurgia transfenoidal, RT, análogos da somatostatina, inibidores da beta-11-hidroxilase (cetoconazol, metirapona, mitotano, etomidato), agonistas dos recetores dos glicocorticóides (mifepristona), adrenalectomia bilateral

Clínica - geralmente macroadenomas,dão alt visuais, hiperstimulação ovárica, alt mentruais, diminuição das gonadotrofinas e aumento da prolactina (compressão do infundíbulo)

Diagnóstico - elevação ligeira das gonadotrofinas e diminuição da testosterona no homem (FSH > LH), FSH elevado na mulher peri/pós-menopausa, exame imunohistoquímico da peça cirúrgia

Terapêutica - cirurgia transfenoidal e eventual RT nos macroadenomas com efeitos compressivos

Clínica - hipertiroidismo

Diagnóstico - TSH e T4 livre altas, RM com adenoma hipofisário, aumento de subunidades beta de TSH

Terapêutica - cirurgia transfenoidal, antitiroideus (metimazol, propiltiuracilo), análogos da somatostatina, iodo radiativo

MEN 1 - adenomas da paratiróide, ilhéus pancreáticos e hipófise

Síndrome de Carney - pigmentação cutânea pontilhada, mixoma, tumores endócrinos (testículo, suprarrenal, hipófise)

Síndrome de McCune-Albright - pigmentação cutânea em placa, displasia fibrosa poliostótica, distúrbios endócrinos (acromegália, adenoma da suprarrenal, produção hormonal ovárica autónoma)