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生物製劑學- 生物製劑與基因療法 - Coggle Diagram
生物製劑學- 生物製劑與基因療法
人類基因療法
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健康基因取代致病基因
- 應用一: X-linked SCID，缺乏LMO-2 gene(無法分泌IL-7/IL-15)，將基因送入
- 應用二: ADA-SCID，缺乏adenosine deaminase基因(免疫細胞無法分化)，將Strimvelis(第一個Ex-vivo，反轉錄病毒轉染ADA基因成功的幹細胞)送入
用載體(carrier/vector)送入細胞內
- 病毒載體: 強轉染力，小基因片段，強免疫性
- 非病毒載體: 低轉染力，大基因片段，弱免疫性
- 反轉錄病毒，像是MLV(鼠類白血病病毒)，缺點: 小基因片段、低穩定性
- 腺病毒，缺點: 小基因片段、高強免疫力
- 副腺病毒，缺點: 低轉染力
- liposome
- polymer
- hybrid vector雜交載體(病毒與非病毒綜合體)
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細胞免疫療法
- 應用一: 乾癬(角質形成細胞使角質細胞異常增生與堆疊)，
key cytokine: TNF-alpha、IL-12、IL-23、IL-17、IL-22
- 生物製劑，有Anti-TNF、Anti-IL-12/IL-23、Anti-IL-17A；
首選/低療效: Anti-TNF- etanercept, adalimumab, golimumab
次選/中療效: Anti-IL-12/IL-23- ustekinumab
最後/高療效: Anti-IL-17A- secukinumab, ixekizumab, brodalumab
- 應用二: 類風溼性關節炎(三種細胞激素，促使關節纖維母細胞分泌膠原蛋白分解酶)
(血液檢查: (不專一)ESR、CRP；(專一)anti-CCP) & key cytokine: TNF、IL-6、IL-1
- 生物製劑，有Anti-TNF、Anti-B cell(CD20)、Anti-T cell、Anti-IL 6R
Anti-TNF- etanercept(重組融合蛋白)、infliximab(chimeric單株抗體)
Anti-B cell(CD20)- rituximab(chimeric單株抗體), belimumab(擬人蛋白)
Anti-T cell- abatacept(重組融合蛋白), alefacept(重組融合蛋白)
Anti-IL 6R- tocilizumab(擬人抗體)
- 應用三: 肺癌
- 生物製劑，有EGFR、VEGF、EML4-ALK
EGFR- (EGFR單株抗體，胞外拮抗)cetuximab、(TKI，胞內拮抗)gefitinib&erlotinib
TKI製劑的抗藥性- TK domain 突變(T790M)、MET放大、RAS突變
SOL- 有T790M用osimertinib、有MET用crizotinib
VEGF- bevacizumab，抑制血管新生
EML4-ALK- crizotinib
- 先天免疫: 非專一/非記憶/啟動快
- 後天免疫: 專一/記憶/啟動慢
- 後天免疫，有B細胞與T細胞；
B細胞分泌抗體(中和、調理、活化補體)
T細胞分化成CD8+細胞、CD4+細胞
- CD8+細胞，直接毒殺細胞(Fas ligand)或間接毒殺細胞(TNF-alpha、IFN-gamma)
- CD4+細胞，會分化成
Thf，活化B細胞
Th1，活化巨噬細胞、毒殺T細胞
Th2，活化肥大細胞、嗜酸白血球、嗜鹼白血球
Th17，活化嗜中白血球
後天免疫形成過程:
- 疫苗打入，樹突細胞(CD11c)在周邊組織吞噬抗原/在淋巴循環處理抗原/在淋巴組織呈現抗原，成為成熟樹突細胞(CD40/CD80/CD86/CD11c)
- MHC-1 抗原活化B細胞，產生抗體(醣類: 誘發種類少的低親和性抗體；蛋白質/醣蛋白: 誘發種類多的高親和性抗體)
- MHC-2 抗原活化T細胞，分化成輔助型T細胞(CD4+細胞)、毒殺型T細胞(CD8+細胞)
- 疫苗組成: 抗原、防腐劑、佐劑、穩定劑
- 防腐劑: 避免微生物滋生，不能有毒性且有抗原相容性
- 佐劑: 增強/調節抗原誘發的免疫強度、減少抗原使用量、延長免疫反應時間，像是載體、免疫刺激物質
- 穩定劑，像是緩衝液、醣類、胺基酸、蛋白質
- 減毒疫苗，像是天花、炭疽、狂犬病
- 死毒疫苗，像是傷寒、瘟疫、霍亂
- 類毒素疫苗，像是白喉、破傷風
- 次單元疫苗，像是B肝疫苗
疫苗保護係數CoP:
- 個體獲得免疫力的途徑-機制性(mCoP) OR 非機制性(nCoP)
- 個體獲得免疫力是絕對或相對-絕對保護係數 OR 相對保護係數
- 機制性，分成抗體、T細胞(肺結核、帶狀泡疹疫苗)、(抗體+T細胞，像是瘧疾、百日咳疫苗)
- 非機制性，像是霍亂、輪狀病毒
- 鄉對保護係數，像是流感病毒疫苗
癌症免疫治療
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癌細胞的抗藥性
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第二訊號: 細胞的ligand與T細胞結合
- 誘導耐受(系統性破壞T細胞訊號傳導)
- 實例一，腫瘤具有PD-L1配體，會與樹突細胞的PD-1受體結合，促使免疫抑制，所以，通常會使用樹突細胞疫苗+免疫檢查點抑制劑，像是nivolumab, pembrolizumab(PD-1抑制劑，用於黑色素瘤、NSCLC)
- 實例二，ipilimumab(CTLA-4抑制劑，用於黑色素瘤)
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- 剪輯基因技術: CRISPER，一段引導RNA+Cas-9酵素，切除特定DNA