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MUTAÇÃO - Coggle Diagram
MUTAÇÃO
MUTAÇÕES GÊNICAS
Mutações de ponto/substituições: são silenciosas, tendo sentido trocado (muda o aa) ou sendo sem sentido (cria o códon de fim e faz com que tenha proteína menor). pode ocorrer na parte regulatória ou afetar o processamento de RNA
SNPs (polimorfismos de nucleotídeo único são a alteração de um nucleotídeo na sequência de gene. A maioria está nos íntrons, na região codificante ou em sequências distantes dos genes (essa última não muda o fenótipo). Porém, também estão nos éxons, onde podem ou não alterar a sequência de aa da proteína (com consequências boas ou ruins).
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Geralmente genes que tem SNP’s, terão 2 alelos (sequência selvagem e um SNP, que é um alelo mutante ou variante - alteração de uma única base).
Deleções e inserções: normalmente tem alteração na matriz de leitura, então lê de forma errada na tradução e forma proteína diferente.
Polimorfismo Indel: vem justamente das deleções e inserções, existem mais de um milhão destes descritos e acredita-se que cada um de nós tenha no genoma centenas de indel. Mais de um milhão de Indels serão formados por indel simples, ou seja, o alelo selvagem e o segundo alelo variante que vai ter uma inserção ou deleção.
Polimorfismo Indel vem de inserção e deleção geralmente daquele simples com o alelo selvagem, podendo ser Indel de inserção ou Indel de deleção.
Polimorfismo de repetições curta em tandem (STR): são Indels multialélicos (vários alelos - não é mais o selvagem e o mutante, geralmente serão inúmeros alelos), devido a números variáveis de um trecho de genes ou de DNA, inserido em tandem em determinado local (microssatélites), ou seja, terá repetições que podem ser de 2/3/4 nucleotídeos repetidas uma ou várias vezes. Serão alelos com diferentes de números de repetições.
Exemplo prático de utilização desse tipo de polimorfismo Loci de microssatélite aonde são utilizados na parte forense ou em relação de parentesco (dependendo do número de repetições que terá, consegue traçar se herdou ou não.
Polimorfismo de repetições curtas em tandem (STR) vem de inserção e deleção onde terá vários alelos, tendo como diferença o tamanho em relação ao número de microsstélites.
Relembrando a primeira aula: Microssatélites são regiões não codificantes, ou seja, região de DNA não codificante. Quando se fala em STR se pensa em microssatélites - nesse número de repetições em uma região não codificante que a princípio não traz consequência clínica. Por que a princípio? Porque esses três alelos, como é uma região não codificante não faz diferença clinicamente ou fenotipicamente - ele ter 4 repetições ou 6 repetições, não tem problema algum. Porém é obvio que se esse número de repetições for extremamente grande no sentido de mudar estrutura do cromossomo, aí poderia estar tentando em algum tipo de consequência.
MICROSSATÉLITE Polimorfismo STR Região não codificante Não traz consequências clínica a princípio tem utilidade principalmente para genética forense.
Mutações dinâmicas
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• Tamanho crítico: mutações relacionadas com a região codificante, ou seja, até determinado número de repetições é normal entre indivíduos, só que a partir do momento que se tem tamanho critico, poderá ter problemas, pode alterar a funcionalidade ou a regulação gênica – nesse ponto correlaciona-se as doenças.
• Antecipação: maiores/mais precoces em gerações sucessivas. com o passar das gerações essa mutação ficará maior, com isso a doença costuma aparecer mais cedo. Ex: Paciente com 10 repetições, se é uma doença que existe uma antecipação, quando ter sua prole provavelmente irá ser passado a mutação e terá mais do que 10 repetições, vai ter 12/15. Verá essa mutação normalmente crescer e em relação a clínica terá um aparecimento das manifestações mais cedo.
• Efeitos notáveis da origem parental: são associadas com doenças que tem antecipação materna e outras antecipações paternas. Existem algumas suposições sobro esse efeito, poderia ser diferenças biológicas, seleção contra gametas que tem determinado tipo de expansão.
Variação genética humana: doença fenética: mutação em um gene essencial modifica a quantidade e/ou função de seus produtos gênicos (RNA mensageiro, proteína e RNA não codificante). Então de modo geral pensar em proteína e gene codificante de proteínas porque é um exemplo mais palpável, mais fácil de associação, mas tem que lembrar também que se alterar o RNA codificantes por terem funções nas células, poderá ter consequências clínicas também. A genética médica lida com as consequências funcionais dessas mutações humanas, consequência no fenótipo podendo levar as doenças.
EFEITO DAS MUTAÇÕES
Perda de função (mais comum): mutação que resulta em atividade reduzida ou menor quantidade do produto normal. Pode estar associada a:
a. Herança recessiva ou dominante (haploinsuficiência – Caso do TP53, quando ocorre a mutação em um único alelo, isso já é suficiente para perder do funcionamento daquele gene, sendo uma herança dominante porque só perdeu um).
b. Severidade clínica - geralmente relacionada à quantidade da função perdida. Irão ver ao longo do ano que existem várias doenças onde ainda pode-se ter uma função residual de algumas proteínas e quanto mais função ainda conseguir ter, geralmente terá uma clínica mais branda.
Ganho de função: aumento da atividade ou quantidade do produto gênico (são menos comuns), geralmente observa-se:
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b. Ganho de novas propriedades: em alguns textos podem ver novas propriedades como um outro tipo de efeito, como se fosse uma outra categoria, mas na grande maioria das fontes tem novas propriedades dentro de ganho de função. Ex: Anemia falciforme ou Leucemia mieloide crônica.
Efeito dominante negativo: efeito aonde há uma mutação em um alelo e por mais que tenha um alelo normal, esse alelo normal não consegue mais funcionar, ou seja, basta essa única mutação que já acaba com a função daquele gene.
- EX: anemia falciforme, um tipo de ganho de função de NOVA PROPRIEDADE
- EX: Leucemia mieloide crônica, ganho de função de NOVA PROPRIEDADE
- EX: doença de Huntington (a proteína ganha função neurotóxica), ganho de função
- EX: osteogênese imperfeita, efeito dominante negativo (necessita de proteína formada por várias cadeias, quando usa uma dessas cadeias, aquela proteína não consegue mais se formar)
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