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Autorreactividad y autoinmunidad - Coggle Diagram
Autorreactividad y autoinmunidad
Es una respuesta inmune contra uno o varios antígenos propios.
Son el resultado del daño o la pérdida de función fisiológica en órganos y tejidos debido a una respuesta autoinmune.
Está mediado por las células del sistema inmune adaptativo,
linfocitos T y B
Características de las enfermedades autoinmunes.
Son crónicas y suelen ser progresivas.
La persistencia del antígeno, de las células T y B memoria específicas de los mismos y los poderosos mecanismos de amplificación inflamatorios
Mecanismos patogénicos que perpetúan la enfermedad.
Tolerancia inmunitaria
Son esenciales para el control de la autorreactivas, principalmente, los mediados en periferia por los
linfocitos T.
Se dividen habitualmente en tolerancia central, tolerancia periférica y tolerancia mediada por células T reguladoras (Treg).
Etiología de las enfermedades autoinmunes
No está esclarecida
Parece claro que es multifactorial.
La propensión genética es un factor importante y determinados conjuntos de alelos de genes pueden predisponer a la enfermedad
Los factores ambientales como la infección y la lesión tisular parecen fundamentales en su desarrollo.
Este proceso se denomina autorreactividad y es esencial tanto en la defensa contra patógenos que mimetizan nuestros antígenos como contra el cáncer.
Son el resultado del daño o la pérdida de función fisiológica en órganos y tejidos debido a una respuesta autoinmune.
Las respuestas autoinmunes pueden ocurrir sin enfermedad o como resultado de enfermedades causadas por otros mecanismos como infección.
Se producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antígeno específicas) se dirigen contra determinados antígenos propios.
Reconocimiento específico
Mediado por las células del sistema inmune adaptativo
Linfocitos T y B
Mecanismo muy eficaz en la defensa contra los tumores.
Tolerancia inmunitaria
Características de las enfermedades autoinmunes
Presentan varias características comunes que las definen y que son manifestaciones de los mecanismos inmunológicos
Las enfermedades autoinmunes son específicas
Cada enfermedad autoinmune el fracaso de la tolerancia se produce contra determinado/s antígeno/s característico/s.
Las enfermedades autoinmunes son crónicas
La distribución órgano específica o ubicua de los autoantígenos determina la extensión órgano específica o sistémica de la enfermedad.
Para evitar la aparición de la enfermedad autoinmune, estas células T y B autorreactivas deben ser eliminadas o reguladas
La tolerancia es, por definición, específica de antígeno.
Las células T, en particular las células T CD4+ (Th, células T cooperadoras), tienen un papel central en el control de casi todas las respuestas inmunes
El proceso de tolerancia de las células T parece ser de mayor importancia para evitar la autoinmunidad que la tolerancia debida a las células B.
Mecanismos de tolerancia
Implican las mismas células del sistema inmune adaptativo (células T y B) y producen daño tisular por los mismos mecanismos efectores.
En todos los individuos se generan a nivel central linfocitos T y B autorreactivos que salen a la periferia; sin embargo, solo unos pocos desarrollan una enfermedad autoinmune.
Consiste esencialmente en la eliminación de precursores de las células T y B fuertemente autorreactivos en los órganos linfoides primarios (timo y médula ósea, respectivamente).
Central
Son todos los procesos de inducción de tolerancia que tienen lugar fuera de los órganos linfoides primarios y afectan a linfocitos T y B maduros.
Periférica
Tolerancia de los linfocitos T
Es de más importancia que la debida a las células B.
Respuestas inmunes adaptativas
Existen dos subpoblaciones de linfocitos T, a saber, los linfocitos T cooperadores (Th, CD3+CD4+) y los linfocitos T citotóxicos (Tc, CD3+CD8+).
Los linfocitos Th son los que orquestan las respuestas inmunes y son mucho más eficaces en el control de la tolerancia a lo propio
Tolerancia central
El timo desempeña un papel importante en la eliminación de las células T capaces de reconocer péptidos de proteínas propias.
Durante el desarrollo de las células T, sus receptores para el antígeno (TCR) se producen al azar por recombinación.
Los linfocitos T inmaduros que reconocen estos antígenos con alta avidez son eliminados o dirigidos hacia la línea de linfocitos T reguladores.
Tolerancia periférica
Los mecanismos pueden ser responsables de la tolerancia del linfocito T a antígenos propios específicos de tejidos, especialmente a aquellos que
no abundan en el timo.
Actualmente, no sabemos si son específicos del antígeno y si actúan individual o cooperativamente para evi- tar la autoinmunidad.
Ignorancia inmunológica.
Cuando el antígeno es invisible al sistema inmune se denomina tolerancia por ignorancia inmunológica
Es una forma restringida de tolerancia periférica y puede ocurrir por que el antígeno es secuestrado en un órgano avascular como el humor vítreo del ojo, denominado confinamiento histológico, o porque se encuentre en el interior celular como en el núcleo, denominado confinamiento celular.
Cuando cantidades limitadas de antígeno escapan de estos sitios debido a la inflamación, el sistema de control se viene abajo.
Ocurre porque células Th reconocen antígenos únicamente si están presentados en moléculas de MHC de clase II.
La distribución limitada de estas moléculas en tejidos sanos implica que la mayor parte de las moléculas órgano específicas no se expresan junto al MHC de clase II,
Separación física entre células T autorreactivas y antígenos propios.
Los autoantígenos y los linfocitos T también se mantienen separados por las vías restringidas de circulación que limitan a los linfocitos novatos, a los tejidos linfoides secundarios y a la sangre
Drenan a los ganglios linfáticos locales y las células presentadoras de antígeno (APC) en condiciones normales no expresan moléculas coestimuladoras, no existe activación en ausencia de inflamación.
Es necesario que la APC presente moléculas coestimuladoras que actúen como segunda señal de activación del linfocito T
El que la APC que presenta un antígeno exprese o no las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 depende de diversos factores.
La APC solo presenta señales coestimuladoras cuando sus receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PRR) han sido estimulados por la presencia de sus ligandos específicos (ver actualización sobre la respuesta inmune innata en esta unidad temática)
Anergia, apoptosis y autofagia
Son los mecanismos activos de tolerancia periférica que también operan después del reconocimiento del antígeno.
Implican la eliminación de la célula autorreactiva por apoptosis o la inducción de un estado de no respuesta funcional o anergia
Las células Th novatas
Necesitan dos señales para activar e iniciar una respuesta inmune: una señal específica de antígeno a través del TCR
Necesitan una señal de coestimulación no específica, generalmente a través de la unión de CD28 (en la célula de T) a un miembro de la familia B7 (CD80 o CD86) en la APC.
Si la célula T recibe ambas señales se activa, prolifera y produce citoquinas
Regulación de la supresión
La supresión de las respuestas inmunes no deseadas es tan importante que hay mecanismos adicionales de tolerancia periférica para ello, entre los que se incluye la supresión activa de las células T autorreactivas por Treg.
Existen Treg inducidas, que son antígeno-específicas y que reconocen el mismo antígeno que las células T efectoras, así como Treg naturales, que son antígeno inespecíficas.
Las Treg las estudiaremos en profundidad más adelante.
Las células T activadas también pueden expresar moléculas de superficie celular estructuralmente similares a las moléculas coestimuladoras, pero que ejercen un efecto negativo en la activación de células T.
En particular, CTLA-4 (Cyto- toxic T-Lymphocyte Antigen 4) tiene una estructura similar a CD28 y se une a los mismos ligandos, aunque con mayor afinidad, para prevenir o limitar la activación.
La unión de CTLA-4 a CD80 o CD86 induce anergia o la muerte por apoptosis, como una contraparte negativa a la coestimulación que puede ser importante en el «apagado» de las respuestas inmunes.
Tolerancia periférica en los linfocitos Tc
Se centra en los linfocitos Th
Reconocen péptidos asociados a MHC de clase I sin coestimulación ni colaboración del linfocito Th, los linfocitos CD8+ se vuelvan anérgicos.
Los receptores inhibidores como PD-1 suprimen la activación de los linfocitos Tc y pueden participar en la finalización de sus respuestas, en un fenómeno denominado agotamiento.
Se exponen a elevadas concentraciones de antígenos propios también pueden sufrir una muerte celular por apoptosis.
Tolerancia de los linfocitos B
Es necesaria para mantener la falta de respuesta a antígenos propios independientes del timo
Como los polisacáridos y los lípidos, aunque también interviene en el bloqueo de las respuestas de anticuerpos a antígenos proteínicos.
Presentan funciones inmunosupresoras a través de diversos mecanismos.
Existe una subpoblación de células B conocida como células B reguladoras (Breg) que contribuye al mantenimiento de la tolerancia, principalmente por medio de la producción de IL-10
Se han descrito alteraciones, tanto en las cifras absolutas en sangre periférica como en su función, en diversas enfermedades autoinmunes, incluyendo LES y artritis reumatoide
Tolerancia central
Los mecanismos de tolerancia central en los linfocitos B son muy similares a los de los linfocitos T, en el hecho de que reconocen el antígeno sin procesar y sin estar presentado en moléculas MHC.
Los linfocitos B inmaduros que se están diferenciando en la médula ósea y que reconocen antígenos propios con alta afinidad o son editados y cambian su especificidad o son eliminados.
La edición de receptores autorreactivos permite la reprogramación genética de la célula B para que genere otro receptor no autorreactivo mediante reordenamientos adicionales de los genes que codifican para el receptor, cambiando así la especificidad antigénica de la célula B.
Tolerancia perfiférica
Está menos afinada que la mediada por los linfocitos T.
Los linfocitos B maduros que reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos sin linfocitos Th específicos pueden perder su capacidad de respuesta funcional o morir por apoptosis.
Tolerancia mediada por células T reguladoras
Uno de los actores principales en el mantenimiento del equilibrio entre respuesta inmune y tolerancia inmunológica es la acción de un linaje de células T con propiedades inmunosupresoras conocidas como Treg.
El factor de transcripción FOXP3
Entre los muchos marcadores celulares que se asocian con el desarrollo y función de las células Treg, la expresión del factor de transcripción FOXP3 es la característica más específica que distingue las células Treg de otros linajes de linfocitos cooperadores.
FOXP3 evita además que se activen genes de citoquinas efectoras que son propias de otros linajes de linfocitos Th e inhibe la función del factor de transcripción RORγt, necesario para la diferenciación de células Th17.
Mecanismos de acción de las Treg
La característica central de las células Treg es su función supresora.
El conocimiento del mecanismo de acción tiene especial relevancia, ya que puede dar información sobre posibles dianas terapéuticas
Se han descrito varios posibles mecanismos de regulación que pueden agruparse en cuatro modos de acción que incluyen la producción de citoquinas inhibidoras, la citolisis...
Etiología de las enfermedades autoinmunes
Los mecanismos por los que los linfocitos autorreactivos escapan a la tolerancia y son activados, así como el desarrollo y la aparición de la enfermedad autoinmune no están esclarecidos
El desarrollo de una enfermedad autoinmune es multifactorial
La propensión genética es un factor importante y determinados conjuntos de alelos de genes pueden predisponer a la enfermedad
Los factores ambientales como la infección y la lesión tisular parecen fundamentales en su desarrollo, pues se han encontrado asociaciones claras entre infecciones por determinados patógenos y la aparición de una enfermedad autoinmune.
Inmunoterapia mediante Treg
Existen evidencias de que alteraciones en el número o una pérdida de función de células Treg causa o perpetúa la autoinmunidad, y su manipulación ha demostrado ejercer potentes efectos inmunosupresores en modelos preclínicos de diversas patologías.
Numerosas estrategias para modificar estas células con un objetivo terapéutico están siendo desarrolladas.
El requerimiento único de las células Treg de IL-2 exógena, la expresión constitutiva de CD25 y la asociación de una pobre respuesta a IL-2 con autoinmunidad hacen de la señalización a través de IL-2 una diana ideal para la manipulación terapéutica.
Mientras que altas concentraciones de IL-2 in vivo potencian a las células T efectoras, bajas concentraciones parecen estimular específicamente la supervivencia y el crecimiento de las células Treg.
En un ensayo con bajas concentraciones de IL-2 en diabetes tipo 1 se halló un aumento de Treg y una supresión de la respuesta de células T efectoras contra antígenos de células beta pancreáticas . Esta estrategia se ha probado con éxito en el LES y está siendo utilizada en otras enfermedades de origen autoinmune.
Factores ambientales
Papel de las infecciones en el desarrollo de enfermedades autoinmunes
Las infecciones, tanto víricas como bacterianas, pueden contribuir al desencadenamiento y exacerbación de las enfermedades autoinmunes
El microorganismo infeccioso no está presente en las lesiones y no es siquiera detectable en el sujeto cuando surge la enfermedad autoinmune
Las lesiones de la autoinmunidad no se deben al propio microorganismo infeccioso, sino a las respuestas inmunitarias que se inducen contra él o que están reguladas inadecuadamente.
La infección de un órgano provoca la expresión de moléculas coestimuladoras en las APC y la inducción de patrones de ataque al patógeno, así como la presentación de antígenos propios en un contexto inflamatorio. Esto puede conducir al desarrollo de autoinmunidad como vimos anteriormente
Las células T pueden reconocer entonces péptidos propios si las condiciones locales permiten la migración de estas células autorreactivas y la presentación de este péptido en moléculas MHC de clase II.
Este proceso se conoce como mimetismo molecular. El mimetismo molecular se produce cuando los patógenos imitan moléculas del huésped para beneficiarse de la tolerancia a antígenos propios y eludir de este modo la respuesta inmune.
Otros factores implicados en enfermedades autoinmunes
El sexo es un factor importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La mayoría de los enfermos con autoinmunidad son mujeres (80%) y actualmente se desconoce la base inmunológica de este hecho
Las influencias hormonales desempeñan cierto papel en algunas enfermedades autoinmunes y parecen la causa más obvia. La alta incidencia de enfermedades autoinmunes durante los años reproductivos y la presencia de brotes frecuentes durante el embarazo al igual que, el aumento de los niveles plasmáticos de estrógenos en pacientes con LES, así lo apuntan.
Los ratones tratados con estradiol tienden a desa- rrollar LES. Sin embargo, los estudios que comparan los perfiles de hormonas sexuales entre los pacientes con enfermedad autoinmune y los controles demuestran una ausencia de correlación.
Se ha postulado también que la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y el predominio en el sexo femenino pueden ser secundarias a la presencia en las mujeres afectadas de células fetales masculinas alogénicas décadas después del embarazo (microquimerismo fetal).
Una hipótesis es que podría responderse contra antígenos de estas células, que no deja de ser alogénico, y esto colateralmente podría provocar una respuesta contra antígenos propios.
Otros estudios han demostrado también que el microquimerismo fetal y maternal adquirido naturalmente son comunes en individuos sanos.
Factores genéticos
El componente genético es un factor importante en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades autoinmunes pero no es determinista.
Al realizar estudios de concordancia se observó que los gemelos homocigóticos
Se deben a una combinación de rasgos poligénicos complejos, en los que los sujetos afectados heredan múltiples polimorfismos genéticos que contribuyen a la propensión a la enfermedad, y estos genes actúan junto con los factores ambientales para favorecer el desarrollo de la enfermedad.
Perfiles genéticos simples asociados con autoinmunidad
Algunos defectos en genes individuales que conducen a la autoinmunidad, si bien son muy poco prevalentes.
Son muy importantes en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio y suelen heredarse de manera autosómica dominante
Grupos de genes de susceptibilidad a la autoinmunidad
Los trastornos monogénicos son útiles para el estudio de cómo variaciones genéticas (polimorfismos) en diversos genes
Cada uno en sí mismo incapaz de producir autoinmunidad por cuenta propia, y los factores ambientales podrían interactuar para permitir el desarrollo de enfermedades autoinmunes poligénicas